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41 - E Sagray y col. - Abril 2018

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Nuevos fármacos para la diabetes - Dr. Ezequiel Zaidel, Dr. Ezequiel Sagray, Dr. Augusto Vecchio

Su cadena consta de 766

Su cadena consta de 766 aminoácidos. Es una serinoexopeptidasa también conocida como adenosina deaminasa proteína acomplejante 2 o CD26 (clúster de diferenciación 26). Es una enzima catalítica, capaz de inactivar varios oligopéptidos eliminando los dipéptidos N-terminal. Una vez sintetizada se incorpora inmediatamente a la membrana plasmática, quedando gran parte de su estructura, incluido el dominio C- terminal en el espacio extracelular (proteína de membrana tipo 2). Sin embargo, frente a estímulos como insulinoresistencia, TFNa, o inflamación crónica de bajo grado, la enzima puede ser liberada de la membrana, conformando una forma soluble (figura 2). Rol biológico DPP4 se expresa en la membrana de diferentes tipos celulares como células epiteliales, fibroblastos, leucocitos y en órganos como riñón, páncreas, bazo y pulmón. Pertenece a una amplia familia de peptidasas, como son DPP8 y DPP9, proteína activadora de fibroblastos (FAP), la quiecent cell proline peptidase (QPP) la aminopeptidasa P y la prolidasa. El bloqueo de algunas de estas enzimas ha demostrado toxicidad en modelos experimentales; sin embargo, esto no se ha observado cuando se inhibe selectivamente a DPP4. Como otras serinoproteasas la enzima carece de especificidad, siendo más de 30 oligopéptidos sus sustratos. Característicamente estos poseen una prolina, hidroxiprolina o alanina en su anteúltimo residuo. Entre sus sustratos más importantes, se destacan GLP-1 y 2, GIP; BNP, glucagón, SDF 1a y 1b, IL-1, IGF-1, sustancia P, péptido YY entre otros. Debido a su gran ubicuidad y sus múltiples sustratos, participa de un centenar de funciones como regulador de la inflamación, migración de células endoteliales, en funciones inmunológicas e interactúa con varios otros péptidos como factores de crecimiento. Esta afinidad para una amplia gama de sustratos tiene el potencial para mediar una serie de efectos inmunológicos y pleiotrópicos cardiovasculares, de manera dependiente e independiente de GLP-1, cuyo significado funcional no ha sido plenamente dilucidado. Su función más importante la cumple con las incretinas GLP-1 y GIP, los cuales son inactivados por la enzima, reduciendo su duración (vida media de 2 minutos y 7,3 minutos respectivamente) y limitando su función fisiológica. La identificación de la DPP4 como la enzima responsable de la vida media corta de las incretinas llevó a plantear que la inhibición de su acción, podría tener un rol en la terapia de la DM2, al aumentar los niveles de GLP-1 y prolongar su acción insulinotrópica. Estudios preclínicos y clínicos demostraron que la inhibición de la enzima mejoraba el control glucémico en pacientes diabéticos, llevando al desarrollo de la familia de fármacos IDPP-4. En el tejido adiposo, se encuentran altos niveles de DPP4, siendo sus valores más altos en el tejido adiposo visceral de personas obesas. La DPP4 soluble (sDPP4) fue identificada como una nueva adipoquina, la cual también se encuentra elevada en dichos pacientes. In vitro, se comporta un regulador de la remodelación del tejido adiposo. En concentraciones supra fisiológicas, aumenta la acumulación de lípidos y estimula la PPAR-g. En páncreas, la localización de DPP4 varía según la especie. En humanos y cerdos, se encuentra casi exclusivamente en las células a de los islotes pancreáticos, mientras que en roedores se encuentras principalmente en las células b, desconociéndose las consecuencias fisiológicas que esto acarrea. En condiciones patológicas, hay una disminución de la DPP4 en islotes humanos. El hígado es uno de los órganos con más expresión de DPP4. En hígados sanos se ubican en las zonas acinares hepáticas 2 y 3, pero no en la 1, por lo que se piensa que la enzima está involucrada en el metabolismo hepático. En la enfermedad de hígado graso no alcohólico, presente entre un cuarto a la mitad de los pacientes con diabetes, DPP4 se encuentra aumentada significativamente, debido a insulino-resistencia o a un aumento de los triglicéridos en los hepatocitos. En el sistema cardiovascular, DPP4 se encuentra tanto en el endotelio de vasos en hígado, bazo, pulmón, corazón y cerebro, como así también en el músculo liso vascular. En condiciones de hiperglucemia, aumentan las concentraciones enzimáticas en células glomerulares humanas. También se ha demostrado en humanos que en hipoxia aumenta el DPP4 en las células musculares lisas vasculares. Aún no se ha determinado el papel fisiológico que juega. La deleción genética de DPP4 en ratones, reduce el remodelamiento cardiaco y mejora la función cardiaca y la sobrevida. sDPP4 cliva el BNP reduciendo el cGMP plasmático, la diuresis y natriuresis e inhibiendo la vasodilatación. DPP4 en la diabetes Sin tener un rol preponderante en el desarrollo de la diabetes, datos recientes muestran un aumento de la expresión de la enzima en tejido adiposo visceral y aumento de sus niveles circulantes en individuos obesos no diabéticos, planteando la posibilidad de que el aumento de la actividad de la DPP4 puede jugar un rol fisiopatológico en las primeras etapas de desarrollo de la DM2 en el paciente obeso. También se ha demostrado que el grado de metilación del gen de DPP4 se asocia con los niveles de colesterol plasmático. Inhibidores de la DPP4 Su desarrollo se pensó cuando se asoció la vida media corta de las incretinas a la DPP4, al aumentar los niveles de GLP-1 y prolongar su acción insulinotrópica. Estudios preclínicos y clínicos demostraron que los inhibidores de la DPP4 (IDPP4) mejoraban el control glucémico, lo que dio comienzo al desarrollo de fármacos. Su mecanismo de acción, como se mencionó previamente, es inhibir la degradación de las incretinas, aumentando y potenciando sus acciones, con la limitante de no poder ejercer un efecto sobre la glucemia mayor que el de la unión hormona-receptor. Esto se traduce en un aumento de insulina circulante, una disminución del glucagón dependiendo el nivel de glucemia (lo cual explica la baja incidencia de hipoglucemia), sin alterar la velocidad de vaciamiento gástrico (a diferencia de análogos de las incretinas). Su mecanismo de acción consiste en una inhibición selectiva de DPP4. Sin embargo, debido a que esta es miembro de una familia de serinoproteasas, y posee cierta similitud con DPP8 y DPP9, FAP y QPP, se pueden observar efectos adversos indeseados. Los fármacos actualmente desarrollados muestran muy baja afinidad por estas enzimas. Sitagliptina es la que muestra mayor afinidad por DPP4 (concentración inhibitoria 12 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 41 | Abril de 2018 5018nM para DPP4 vs 48000 nM para DPP8; y mayor a 10000 para DPP9 y QPP). Se consideran de alta afinidad a sitagliptina, linagliptina y alogliptina y de moderada afinidad a vildagliptina y saxagliptina. Según su sitio de unión a DPP4 (y de lo que depende la potencia de la droga), se pueden clasificar en tres grupos teniendo en cuenta que todas estas drogas inhiben competitivamente a DPP4, pero de diferente forma. Por un lado, las de vida media corta o Clase I (vildagliptina, saxagliptina), que mediante su fracción cianopirrolidina forman enlaces covalentes con la enzima en sus porciones S1 y S2, teniendo una disociación más prolongada que el resto, siendo este grupo las menos potentes; y los de vida media larga, que no forman enlaces covalentes. A su vez, se dividen en los que inhiben S1, S2, S1 o Clase II (alogliptina, linagliptina) y los más potentes o Clase III (sitagliptina y teneligliptina) que inhiben S1, S2 y zonas extensivas de S2 aumentando el número de zonas para interactuar. Cabe mencionar que la teneligliptina, al tener forma de J y un dominio de anclaje, tiene la mayor potencia inhibitoria. Farmacocinética y seguridad Como características grupales todas se dan por vía oral, con una muy buena absorción sin influencias de las comidas, baja unión a proteínas plasmáticas, no atravesando barrera hematoencefálica, pero sí placenta, teniendo un volumen de distribución cercano a 70 litros. La mayoría tiene una proporción que se elimina como droga libre en orina y otra que es metabolizada. Sus vidas medias son entre 12 a 24 horas. Salvo en linagliptina, todas deben ajustarse las dosis en caso de insuficiencia renal. Grupo I Vildagliptina: tiene una absorción del 85% con un Tmax entre una y dos horas. La absorción de la vildagliptina se afecta poco por las comidas, lo que puede reducir la concentración máxima (Cmax) en 20% y retrasar el Tmax a dos horas y media. Este comportamiento farmacocinético no parece causar modificaciones clínicas de importancia. Tiene un metabolismo hepático independiente de CYP450 con metabolitos inactivos. La eliminación es principalmente renal con un 22% como droga activa y un 55% como metabolitos inactivos. Se desaconseja su uso en insuficiencia hepática. Su vida media es de 3 horas, pero por su mecanismo de acción se administra en 2 tomas diarias. Saxagliptina: absorción del 67%. Extenso metabolismo hepático por CYP3A4/5. Eliminación renal 22% como droga activa y un 55% como metabolitos activos (con 50% de actividad). Vida media 2,5 horas. Grupo III Sitagliptina: biodisponibilidad del 87%. Escaso metabolismo hepático eliminándose más del 80% de la droga original por orina. Vida media 12,5 h. Dosificación: 100 mg una vez por día. Teneligliptina: disminuye la concentración máxima con alimentos, pero no el AUC. Alta unión a proteínas. Se metaboliza en hígado por CYP3A4 y flavinas monooxigenasas (FMO), teniendo efecto inhibitorio sobre 2D6, 3A4 y FMO. Un 30% se elimina como droga original por orina, mientras el resto se elimina como metabolito inactivo por heces y orina. Cotransporte sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) Estructura química Los transportadores de glucosa y sodio SGLT pertenecen a la familia de proteínas transportadoras codificadas por el gen SCL, existen 6 transportadores diferentes que se encuentran expresados en diferentes órganos. El SGLT2 se encuentra expresado en el segmento S1 del túbulo contorneado proximal, es de baja afinidad pero alta capacidad, y es el responsable de la reabsorción de casi toda la glucosa filtrada. Por otro lado, el SGLT1 se expresa en el segmento S3 del mismo túbulo, es de alta afinidad pero baja capacidad. La relación estequiométrica de los transportadores SGLT es diferente (2 Na: 1 Glucosa para SGLT1, y 1:1 para SGLT2). Los SGLT presentan 14 asas transmembrana (Figura 3). Rol biológico El cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) se encuentra expresado mayoritariamente a nivel renal, mientras que el SGLT1 también se halla en intestino, corazón y músculo esquelético. La reabsorción de la glucosa filtrada, desde la luz tubular hacia el intersticio renal se produce en forma Figura 3 Estructura química del SGLT2, con los sitios de unión a glucosa, sodio y los antagonistas SGLT2i Grupo II Alogliptina: biodisponibilidad del 70%. Mínimo metabolismo hepático. Se elimina un 70% como droga activa a nivel renal. Vida media 21 horas. Dosificación: 25 mg una vez por día. Linagliptina: el más liposoluble de la familia. Biodisponibilidad del 30%. Alta unión a proteínas. Tiene un escaso metabolismo. Se elimina por bilis y escasamente por riñón (

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