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41 - E Sagray y col. - Abril 2018

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Nuevos fármacos para la diabetes - Dr. Ezequiel Zaidel, Dr. Ezequiel Sagray, Dr. Augusto Vecchio

dependiente de sodio,

dependiente de sodio, principalmente en el túbulo contorneado proximal (SGLT2) y en menor medida a través del SGLT1 expresado en la parte distal del túbulo contorneado proximal. Si se alcanza y satura el umbral de transporte de glucosa de estas moléculas, la glucosa excedente se eliminará por orina. Los antagonistas SGLT2, por lo tanto, llevan a un incremento en la eliminación de glucosa al bloquear su reabsorción. En sujetos sanos, fisiológicamente se filtran en condiciones basales hasta 180 gramos diarios de glucosa a través de los capilares glomerulares, y se reabsorbe totalmente a nivel tubular, correspondientes con 220 mg/min, y dicho valor se relaciona con glucemias entre 130 y 300 mg/dL (dependiendo de la edad, diabetes, y otros factores). Este mecanismo de reabsorción es facilitado por la combinación de transportadores activos secundarios y por difusión pasiva. Los cotransportadores de sodio y glucosa SGLTs se encuentran en la membrana luminal de las células tubulares. La ATPasa sodio potasio de la cara basolateral genera un gradiente químico y eléctrico que favorece el ingreso de sodio por difusión pasiva, y esto facilita el ingreso de glucosa, que luego pasa a través de la membrana basolateral hacia el intersticio a través de los transportadores constitutivos GLUT2. Sus modificaciones en la diabetes tipo 2 En modelos animales se ha comprobado una mayor actividad de los SGLT2, y mayor expresión del ARN de dicho transportador así como de los GLUT2 de la membrana basolateral. El desarrollo de moduladores del SGLT En los estudios iniciales, la florizina se utilizó como antagonista directo de todos los SGLT. Con el tiempo, se han desarrollado inhibidores del SGLT2 (SGLT2i), de administración oral y que bloquean completamente al SGLT2 en forma selectiva, o a SGLT1 y 2. Al inhibir la reabsorción de glucosa y sodio en el túbulo contorneado proximal, se provoca glucosuria, diuresis osmótica, y natriuresis. Ello provoca una reducción en la glucemia, pero también en la precarga y la poscarga, bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona, y en la liberación de prostaglandinas. Los fármacos desarrollados son canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina. De ellos, canagliflozina e ipragliflozina son inhibidores tanto de SGLT1 como SGLT2, tal como otra molécula que se encuentra actualmente en fase II (sotagliflozina). Estos fármacos son de administración oral, con un pico plasmático entre los 30 minutos y las 2 h según la molécula, y una cinética de eliminación tiempo dependiente con una vida media en plasma que oscila entre 9 y 16 h (las vidas medias de las drogas son, en orden descendente: canagliflozina > dapagliflozina > ipragliflozina > empagliflozina > tofogliflozina > luseogliflozina), lo que permite una posología de una toma diaria en la mayoría de los casos. La excreción urinaria de glucosa se incrementó con todos los fármacos en forma dosis-dependiente, así como la reducción en la glucemia y la insulinemia. La duración de la acción es mayor con la ipragliflozina y con la dapagliflozina con respecto a las otras. Este grupo de fármacos se encuentra aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2, y se encuentra actualmente en investigación su posible utilidad en otras patologías, como la insuficiencia cardíaca, el síndrome metabólico, la tolerancia alterada a la glucosa, la diabetes tipo 1 (como coadyuvante a la insulina). Comentario En la parte 2, en el próximo número de Farmacología Cardiovascular, se realiza la descripción con la farmacología aplicada, ensayos clínicos y terapéutica con estos nuevos fármacos. Bibliografía sugerida • Andrianesis V, Doupis J. The role of kidney in glucose homeostasis--SGLT2 inhibitors, a new approach in diabetes treatment. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:519-39 • Barfuss DW, Schafer JA. 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