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41 - LM Zieher - Diciembre 2006

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Neurobiología del Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD)

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher Introducción El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD o Attention Deficit with Hiperactivity Disorder), un trastorno frecuente en chicos, alcanza una prevalencia estimada entre la población escolar del 3 al 7.5 %, pero en estudios que aplican criterios más amplios las estimaciones alcanzan al 17 % (1). En ámbitos escolares especiales, particularmente en países como Alemania, más del 20 % de chicos y adolescentes reciben tratamiento con psicoestimulantes, siendo mucho mayor el número de niños tratados que el de diagnosticados con ADHD. Esto ha generado una polémica a nivel mundial respecto a las medicaciones que reciben los niños (2), las bases clínicas y farmacológicas para su empleo y el desarrollo de ensayos clínicos controlados específicos para las medicaciones aplicadas en niños y adolescentes. Esto indica el uso de medicación psicoestimulante por fuera de los casos realmente diagnosticados, conformando la llamada "medicina del rendimiento", donde se pretende por medios farmacológicos sustituir al estudio, la lectura, la motivación derivada de la satisfacción generada por el propio esfuerzo para alcanzar metas de rendimiento utilizando "atajos" (doping cognitivo) que sólo conducen al abuso, la dependencia, el conflicto vivencial y la desavenencia social (3); todo ello en el marco de una sociedad globalizada que no repara en utilizar cualquier medio para alcanzar objetivos o fines que retroalimentan y refuerzan las carencias éticas que permitieron su obtención. La caracterización del trastorno por déficit de atención solamente basada en criterios psicológicos hasta los años '70 y desde entonces codificada en manuales diagnósticos ha generado una cierta confusión entre los criterios predominantes que aplica el DSM IV, el ICD-10 (que no reconoce el subtipo predominantemente inatentivo) y el DAMP, un "score" aplicado en los países escandinavos que incluye el déficit de atención, del control motor y de la percepción (4). Estas diferencias, sumadas al aparente incremento de la prevalencia de la enfermedad y su diagnóstico en la década de los '90, junto al espectacular avance de la neurociencia llevó, sin éxito, a pretender formular una única teoría del ADHD que pudiera facilitar la unificación de los criterios diagnósticos empleando tests objetivos (5). Así, se puso énfasis en distintos constructos psicológicos como el estado de atención/actividad, la inhibición de las respuestas y la intolerancia a la espera o gradiente acortado de latencia, un síntoma muy común donde la impaciencia del niño lo lleva a buscar recompensas o satisfacciones a corto plazo descartando las más importantes, de mejor calidad, que son las más tardías. Es curioso que esta misma impaciencia que muestran los niños o jóvenes con ADHD es la que manifiestan sus padres al reclamar la medicación, en un típico inter-juego de lo genético con el entorno (natura-nurtura), donde la interacción de ambos factores (GE) conforma el fenotipo ADHD y lo sustenta en el tiempo. Por ello se han tratado de definir, a partir de factores etiológicos genéticos y ambientales y a través del procesamiento sistémico por el SNC, los llamados "endofenotipos" en un intento por definir racionalmente la patofisiología de la enfermedad para aclarar la compleja maraña de síntomas, signos, conductas, factores emocionales, datos imagenológicos, etcétera, que caracterizan al ADHD. Al tratarse de una enfermedad multigénica, donde la suma de componentes genéticos al interactuar con factores del entorno engendran el resultado psicológico conductual, las clasificaciones tradicionales basadas en prevalencia e intensidad de los síntomas no facilitan, sino más bien obstruyen el mapeo entre los genes que portan susceptibilidad y los resultantes conductuales. De ahí la búsqueda de los endofenotipos en ADHD (6). Los endofenotipos se definen como fenotipos intermedios, índices cuantitativos de - Desventaja. - Vulnerabilidad. - Susceptibilidad. - Riesgo a padecer la enfermedad. Predicen la probabilidad de desarrollar una patología, de manera similar a lo que acontece con el nivel plasmático de colesterol como predictor de riesgo cardiovascular. Así, el genotipo es fijo y el fenotipo cambia continuamente, ya que resulta de la interacción gen-entorno e incluye todos los aspectos de un organismo que están por fuera del material genético, siendo productos invisibles de los genes. La interacción entre un fenotipo dado de un organismo en función de un entorno conforma una norma de reacción (7). La norma de reacción describe diferencias entre interacciones genotipo-entorno. Iguales genes (caso de gemelos homocigotas) en diferentes ambientes de desarrollo generan fenotipos diferentes. El genotipo no especifica una única dirección o destino de desarrollo, sino que especifica una norma de reacción, esto es, una conducta de desarrollo diferente en diferentes entornos. La norma de reacción describe diferencias entre interacciones genotipo-entorno (GE). Los endofenotipos definidos por Castellanos (2002) como los más característicos en la patofisiología del ADHD serían: - Acortamiento de los gradientes de espera (impaciencia o aversión a la espera). - Alteración del procesamiento temporal. - Deficiencias en la memoria de trabajo. La memoria de trabajo (working memory) fue definida por Gray en el 2004 (8) como: "un sistema cognitivo/neural para mantener activamente la memoria en la mente (almacenamiento) y manipularla (procesamiento ejecutivo) o mantenerla en la mente a pesar de las interferencias o potenciales distractores (control de la atención)". Estos endofenotipos candidatos aparecen intercalados (son fenotipos intermedios) entre los factores etiológicos y las conductas. Los factores etiológicos se corresponden con factores: - Genéticos. - Ambientales. -Múltiples combinaciones entre ambos. Las características descriptas de las conductas presentes en este tipo de pacientes son: - Impaciencia. - Disfunción ejecutiva. - Alterada inhibición de las señales de stop. - Hiperactividad locomotora. - Déficit en la estimación del tiempo. - Déficit en la comprensión de los fonemas. - Variabilidad entre los ensayos psicométricos (intertrial variability). - Alteración en los focos de atención. Para Castellanos, los endofenotipos deben reunir una serie de características. Así, él considera, en primer lugar, que los endofenotipos deben ser cuantificables continuadamente. En segundo lugar, que deben estar más cerca del causal etiológico o agente causal, sea genético o ambiental, que de la categoría diagnóstica clínica. Por último, considera que deben 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:41, diciembre 2006 estar fundamentados en la neurociencia en sus tres niveles, genético-molecular, procesamiento sistémico y la salida conductual o psicológica. Dentro de los factores etiológicos ambientales que se vinculan con el ADHD, los traumatismos encefálicos cerrados (injuria cerebral) y el stroke, en particular cuando se afecta el putamen, deben ser resaltados. Los factores ambientales de riesgo incluyen: - Deprivaciones severas en períodos tempranos del desarrollo. - Adversidades psicosociales de la familia. - Madre fumadora durante el embarazo. - Interacciones de los dos últimos con el genotipo. Así, las madres con ADHD son afectas a fumar y al uso de drogas de abuso. Numerosas evidencias marcan, sin dejar dudas, la exposición prenatal a nicotina como un importante factor vinculado a alteraciones del desarrollo cerebral temprano. Las proteínas que conforman los receptores nicotínicos colinérgicos (nAch Rs) y sus transcriptos génicos, se expresan muy tempranamente en el cerebro humano, participan en la conformación de redes y conexiones neurales durante el desarrollo y en la arborización dendrítica. La exposición prenatal a nicotina (1, 6): - Afecta a células hipocampales y de la corteza somatosensorial. - Afecta la liberación de glutamato y su recaptación por células cerebelosas en cultivo. - Produce cambios perdurables en los sistemas catecolaminérgicos y en la actividad locomotora. Todos estos efectos neurobiológicos de la nicotina (9, 10): - Alteran la función cognitiva y en particular la memoria de trabajo. - En los individuos más jóvenes afectan la inhibición de las respuestas, una función asociada con la maduración cerebral (11). La inhibición de las respuestas asociada con la función ejecutiva es dependiente de cambios relacionados con la edad en la corteza prefrontal (CPF) y sus diversos sectores, siendo más activados en los más jóvenes los sectores medios y superior del girus frontal, mientras que en los mayores hay mayor activación focal del girus frontal inferior y la corteza insular adyacente del lado izquierdo del cerebro. La neurotransmisión dopaminérgica y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) Una disfunción de los sistemas de neurotransmisión catecolaminérgico, en particular el dopaminérgico, ha sido involucrada en la patofisiología de esta enfermedad. FIGURA 1 La dopamina (DA) juega un rol clave en los circuitos de recompensa y reforzamiento en el estado de atención (y vigilia), en el procesamiento de la actividad motora voluntaria a partir de la psiquis y de la involuntaria (vía nigro-estriada). Muchas de estas funciones se encuentran disfuncionantes en el ADHD y se corrigen con anfetamina y metilfenidato. Estas drogas, ampliamente utilizadas en el tratamiento del ADHD, bloquean los transportadores de noradrenalina (NET) y de dopamina (DAT) (12). La noradrenalina (NA) también cumple un rol clave y se la relaciona con el "priming" sensorial que fija el estímulo sensorial en la CPF para iniciar el proceso atencional. La dopamina (DA), al modular en esas áreas corticales la memoria de trabajo, permite una adecuada vehiculización, tanto temporal como espacial, de la señal atencional para seguir con la función ejecutiva, la que debe concluir a tiempo. La inhibición de la respuesta (response inhibition) que activa la señal de stop, interrumpe el proceso iniciado, evita las interferencias y retarda la respuesta y es fundamental para la función ejecutiva satisfactoria, la conducta y la adaptación social. Las deficiencias en la inhibición de las respuestas, que es característica del ADHD, se traducen en la incapacidad de sostener la atención, distracción marcada y descontrol conductual. Las vías noradrenérgicas, cuyas células de origen se ubican en el locus coeruleus, han sido involucradas en la fisiopatología del ADHD ya que se ha demostrado una asociación entre el incremento de la actividad basal de sus cuerpos neuronales y las disminuidas respuestas de la CPF. Sin embargo, la disminuida función de la DA en la CPF (hipodopaminergia prefrontal) aparece en todos los trabajos de investigación, bioquímicos, neurofisiológicos, imagenológicos, entre otros, como el neurotransmisor más directamente involucrado con la fisiopatología del ADHD. La dopamina en la CPF participa en diversas funciones: la atención, la función ejecutiva y los procesos cognitivos que, en un nivel psicológico superior, son responsables de la inteligencia (G) y sus diversos atributos, como el razonamiento, la capacidad para resolver nuevos problemas (inteligencia fluida (Gf) e inteligencia analítica) y conductas dirigidas a objetivos (goal-directed behaviours). Por su parte, la inteligencia cristalizada (Gc) se relaciona con sectores más posteriores del cerebro y se vinculan con el conocimiento, el vocabulario y las habilidades que se mensuran en forma de cociente de inteligencia (IQ). Las lesiones frontales del cerebro comprometen la inteligencia fluida más que la cristalizada (8). La transmisión dopaminérgica en la CPF posee características peculiares. Los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas se ubican en el área tegmental ventral (VTA) del mesencéfalo, y sus axones forman el tracto o vía mesolímbico-cortical que provee terminaciones dopaminérgicas a la CPF y a otras áreas corticales. Estas terminaciones conforman sistemas de neurotransmisión punto a punto (1 célula - 1 o 2 terminales nerviosas) a diferencia de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigro-estriada, cuyos cuerpos neuronales generan unos 5 millones de sitios de liberación de neurotransmisor (varicosidades y botones terminales) por cada célula nerviosa. Esto genera un tipo de transmisión llamada volumétrica, ya que afecta amplios sectores del SNC. En la CPF las terminales nerviosas dopaminérgicas (Figura 2) liberan el transmisor en sitios puntuales pudiendo ser la liberación de tipo tónica (responsable de los niveles basales de DA, 4 EDITORIAL SCIENS // 9

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