Manejo clínico farmacológico del Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD)
Dra. María Cristina
Dra. María Cristina Brió transportador dopaminérgico o DAT, no presentan diferencias en la aparición de la sensación de euforia cuando son administradas por vía EV, incrementando así el riesgo de la utilización del metilfenidato con fines de abuso (Figuras 5, 6 y 7). A pesar de que las características farmacocinéticas del metilfenidato, cuando es administrado por vía oral, limitan este fenómeno, serias preocupaciones por el potencial abuso de estimulantes se relacionaron con la quintuplicación de la producción de metilfenidato en EE.UU, en el período comprendido entre 1986 y 1996. Sin embargo, los estimulantes que aparecen como drogas de abuso en ciertas poblaciones de riesgo (por ejemplo, a través de la inhalación de formas de liberación inmediata), evidenciaron operar como un factor protectivo a largo plazo tanto en paradigmas animales como en humanos (17). También se demostró que la tasa de consumo de sustancias adictivas en los niños y adolescentes con diagnóstico de ADHD, tratados con estimulantes, no es mayor que la de la población general. A través de un meta-análisis realizado por Faraone y sus colaboradores, se pudo comprobar que el tratamiento con estimulantes en los pacientes con ADHD disminuía en un 50% el riesgo de abuso de sustancias en jóvenes, alcanzando éste niveles similares a los observados en la población control (13). Biederman y colaboradores confirmaron estos hallazgos en un estudio longitudinal realizado sobre 140 pacientes con diagnóstico de ADHD tratados y no tratados con estimulantes y 120 controles sin ADHD (14). Por lo tanto, las conclusiones fueron: 1) que los jóvenes con ADHD no medicados, presentaban en la adolescencia mayor riesgo que la población general de abuso de sustancias, 2) que los pacientes con ADHD medicados disminuían el riesgo de abuso de sustancias, y 3) que el ADHD es un factor de riesgo para el abuso de sustancias, el cual estaría incrementado por la presencia de comorbilidades psiquiátricas (15). Fármacos no estimulantes utilizados en el tratamiento del ADHD De las medicaciones no estimulantes, las más ampliamente estudiadas son posiblemente los antidepresivos tricíclicos FIGURAS 5 Y 6 Concentraciones pico y aparición del "high" en el tiempo con cocaína y metilfenidato (ATC). Drogas como la imipramina y la desipramina, caracterizadas por inhibir la recaptación de noradrenalina, han sido ampliamente utilizadas y dejadas de lado por su perfil de efectos adversos que incluye casos de muerte súbita debido al desarrollo de arritmias cardíacas, fundamentalmente con el uso de desipramina (4). Recientemente un nuevo compuesto, la atomoxetina, un potente inhibidor selectivo de la recaptación de la noradrenalina, fue hallado eficaz en el tratamiento de niños y adultos con ADHD. Previamente había sido investigada como potencial tratamiento para la depresión. Las investigaciones para esta indicación se detuvieron, a pesar de la aparición de cierta evidencia de su eficacia como antidepresivo. Posteriormente fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del ADHD en el año 2002 (20, 21). En estudios de microdiálisis, la atomoxetina evidenció aumentar los niveles extracelulares de noradrenalina (NA) y dopamina (DA) en la corteza prefrontal (CPF) sin alterar los niveles extracelulares de serotonina (5-HT). En el núcleo accumbens y estriado no alteró los niveles de DA extracelular. Su acción preponderante a nivel de corteza prefrontal la diferencia de las drogas estimulantes, que actúan también a nivel subcortical (en los ganglios de la base) (22). La eficacia de la atomoxetina en niños fue demostrada en 3 ensayos doble ciego, controlados con placebo, realizados por Heiligenstein y Michelson en el año 2000 y 2001respectivamente. Al año siguiente, Kratchovil y colaboradores llevaron a cabo una investigación que tenía por objetivo comparar la eficacia de la atomoxetina y el metilfenidato. Para ello se realizó un estudio abierto, prospectivo, randomizado sobre 228 niños de ambos sexos con diagnóstico de ADHD (atomoxetina: n= 144, metilfenidato: n= 44). Los resultados demostraron que ambas drogas se relacionaron con una marcada mejoría en los síntomas centrales del ADHD. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. La tolerabilidad y la seguridad fueron similares. Por lo tanto, los autores concluyeron que los efectos terapéuticos de la atomoxetina son comparables a los metilfenidato (23). "High" Tiempo (minutos) [ 11 C] Cocaina Tiempo (minutos) "High" [ 11 C] Metilfenidato Porcentaje del pico Porcentaje del pico FIGURA 5 FIGURA 6 Modificado de: Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Dewey SL, et al. Is methylphenidate like cocaine? Studies on their pharmacokinetics and distribution in the human brain. Arch Gen Psychiatry 1995;52(6): 456-63. 18 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 6:41, diciembre 2006 Aspectos farmacológicos a considerar con relación al uso de atomoxetina Mecanismo de acción: La atomoxetina es un fármaco que se caracteriza por desarrollar una inhibición selectiva de la recaptación de noradrenalina (NA). No posee afinidad para unirse a receptores H 1 y dopaminérgicos, como así tmabién presenta un pobre efecto sobre la recaptación de DA y 5HT. Parámetros farmacocnéticos: La atomoxetina es una droga que se absorbe rápidamente luego de su administración oral con una biodisponibilidad del 94% en metabolizadores lentos y del 63% en metabolizadores rápidos. Su metablismo es hepático, por el sistema enzimático citocromo P450 CYP2D6. Presenta una vida media de 5 horas en metabolizadores rápidos, y de 19 horas en metabolizadores lentos. La atomoxetina se excreta principalmente como 4-hidroxiatomoxetina-O-glucurónido, en su mayoría en la orina (más del 80% de la dosis) y en menor grado en las heces (menos del 17% de la dosis). Sólo una pequeña fracción de atomoxetina se excreta como atomoxetina sin modificar (menos del 3% de la dosis). Efectos Adversos: La atomoxetina fue evaluada en numerosos estudios clínicos, los cuales han reportado diverso tipo de efectos adversos. Los más frecuentemente descriptos son el desarrollo de cefaleas, dolor abdominal, disminución del apetito, vómitos, tos, nauseas, irritabilidad, somnolencia, mareos y fatiga. Interacciones farmacológicas: La atomoxetina no ha demostrado la presencia de una inhibición o inducción clinicamente significativa de las enzimas del citocromo P450 3A, 2D6, 2C9 y 1A2. Tampoco se han demostrado interacciones FIGURA 7 Diferencias farmacocinéticas de las drogas estimulantes: metilfenidato y cocaína Referencias METILFENIDATO: concentración pico en estriado 15 a 20 minutos clearance en estriado 90 minutos COCAÍNA: concentración pico en estriado 2 a 4 minutos clearance en estriado 20 minutos Modificado de: Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Dewey SL, et al. Is methylphenidate like cocaine? Studies on their pharmacokinetics and distribution in the human brain. Arch Gen Psychiatry 1995;52(6): 456-63. significativas cuando se coadministra con: - Metilfenidato - Warfarina - Hidróxido de Mg / Al - Omeprazol - Aspirina - Alcohol - Fenitoína - Diazepam - Midazolam - Desipramina - Fluoxetina Sin embargo, su administración concomitante con inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO) esta contraindicado. Dosificación: Las concentraciones plasmáticas de 37 a 76 ng/ml están relacionadas con dósis de 40 a 80 mg/día. La dosis promedio en adultos es de 80 mg/día, mientras que en la población pediátrica es de 0,5 mg/kg/día (dosis inicial) y 1,2 mg/kg/día (dosis de mantenimiento). Sin embargo, la dosis recomendada es de 0,5 mg/kg/día en niños metabolizadores lentos y 1,2 mg/ kg/día en niños metabolizadores rápidos. La dosis total diaria en niños y adolescentes no deberá superar los 1,4 mg/kg. Conclusiones EL ADHD, una de las patologías psiquiátricas más prevalente, estudiada y controversial de la infancia, sigue estimulando el desarrollo de investigaciones orientadas tanto en la determinación etiológica del trastorno, como así también en estudios que amplíen el conocimiento sobre los efectos a largo plazo de la utilización de picofármacos en períodos sensibles del neurodesarrollo. En 1995, Jensen y colaboradores, ante el incremento de la utilización de estimulantes en la etapa preescolar y con la finalidad de determinar las prácticas de prescripción de psicofármacos en la infancia, revisaron la información disponible a nivel nacional en EE.UU, en 2 bases de datos: The National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) y The National Disease and Therapeutic Index (NDTI) (10, 16). Los hallazgos de este grupo de investigadores determinaron que los psicofármacos que se empleaban, en orden de frecuencia eran: - Estimulantes. - Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). - Antidepresivos tricíclicos (ATC). - Estabilizantes del humor. - Agonistas alfa 2 adrenérgicos. - Benzodiazepinas (BZD). Los estimulantes, drogas utilizadas hace más de 60 años, han demostrado seguridad y eficacia en el tratamiento de los tres síntomas centrales del ADHD y continúan siendo los fármacos de primera elección en el tratamiento de este trastorno. La administración de estimulantes ha demostrado objetivamente, en pruebas de laboratorio, un mejor rendimiento en el tiempo de reacción, en la vigilancia, en el control inhibitorio y en el aprendizaje luego de su administración. En la década de los 90 se condujeron investigaciones que relacionaron parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos del metilfenidato. Esta circuntancia se tradujo en evidentes progresos tecnológicos en las formas farmacéuticas que mejoran la adhesividad del paciente al tratamiento. EDITORIAL SCIENS // 19
