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42 - E Zaidel y col. - Junio 2018

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Nuevos fármacos para la diabetes - Dr. Ezequiel Zaidel, Dra. Melisa Elfman, Dr. Augusto Vecchio

El tiempo de aparición

El tiempo de aparición de los síntomas tras iniciar la terapia con el medicamento osciló entre un día y varios años. Los síntomas de los pacientes se aliviaron al suspender el uso del medicamento. Algunos presentaron una recurrencia del dolor articular intenso cuando reiniciaron el uso del mismo medicamento o empezaron a tomar otro inhibidor de la DPP-4. Otros efectos adversos: dolores de cabeza y náuseas son comúnmente asociados al uso de gliptinas. También se han observado reacciones alérgicas graves incluyendo anafilaxia, angioedema y síndrome de Steven Johnson. Uso en diabetes tipo 1 Se necesitan estudios más grandes para evaluar los efectos de la utilización de los inhibidores en esta población. El uso de DPP4i junto a insulina provocó un descenso mayor de los niveles de hemoglobina glicosilada que la monoterapia con insulina, aunque fue no significativo. También provocaron un leve descenso de la glucemia posprandial o del consumo de insulina. Farmacología clínica de los GLP-1ra Puntos subrogantes El estudio ELIXA es el primer estudio de seguridad cardiovascular realizado con análogos del receptor GLP-1 donde se evidenció una disminución en los valores de hemoglobina glicosilada a lo largo del tiempo con una diferencia entre el grupo de liraglutida y el grupo placebo de -0,40 puntos (IC del 95%, -0,45 a -0,34). Además, se observó una diferencia relativa (lixisenatida vs. placebo) en la presión arterial sistólica en el grupo de lixisenatida en comparación con el grupo placebo que se mantuvo durante todo el seguimiento. En el estudio Sustain-6 se demostró que en los pacientes que reciben semaglutida, el nivel medio de hemoglobina glicosilada disminuyó del 8,7%, al inicio del estudio, a 7,6% en el grupo que recibió 0.5 mg de semaglutida y hasta 7.3% en el grupo que recibió 1.0 mg. Por otro lado, en el grupo placebo, el nivel medio de hemoglobina glicosilada disminuyó de 8,7 a 8.3% en ambas dosis. El estudio Leader evaluó el efecto de la liraglutida en pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular. Se observó una diferencia significativa en la disminución del peso en el grupo liraglutida en relación al grupo placebo. La pérdida de peso de referencia fue mayor (2,3 kg) en el grupo liraglutida. En referencia a la presión arterial sistólica, se evidenció una disminución de 1.2 mm Hg en el grupo de liraglutida, y un aumento en la presión arterial diastólica 0.6 mm Hg en el grupo de liraglutida. En el ensayo Sustian-6, los pacientes que recibieron semaglutida disminuyeron su peso corporal promedio desde 92.1 kg al inicio del estudio a 88.5 kg en el grupo que recibió 0.5 mg y hasta 87.2 kg en el grupo que recibió 1.0 mg; en relación al grupo placebo. Por lo tanto, el peso corporal medio en el grupo semaglutida, en comparación con el grupo placebo, fue 2,9 kg menor. En relación a la presión arterial sistólica media se observó una disminución de la misma en el grupo de semaglutida en comparación al grupo placebo. Resultados de los grandes ensayos clínicos en fase 3 Eventos cardiovasculares mayores: el objetivo principal del estudio ELIXA fue valorar la muerte CV, el IAM no fatal, el ictus no fatal y el ingreso por angina inestable. No se observaron diferencias significativas en el objetivo principal del compuesto CV. El punto final primario ocurrió en 406 pacientes (13.4%) en el grupo lixisenatida y en 399 (13.2%) en el grupo placebo. En cambio en el ensayo aleatorizado LEADER, con la administración de liraglutida subcutánea 1,8 mg/d a más de 9.000 pacientes de muy alto riesgo CV (el 81% con enfermedad CV previa), seguidos 42-60 meses, se demostró una reducción del 13% en el objetivo primario (muerte CV, infarto de miocardio no mortal o ictus no fatal) a expensas fundamentalmente de reducir la mortalidad CV en un 22%. En el grupo liraglutide se observaron menos episodios que en el grupo placebo: 13,0 % vs. 14,9 % (HR 0,87 [IC 95 % 0,78-0,97], p = 0,007). Por tanto, LEADER es el primer estudio con análogos del GLP-1 que demuestra reducción de mortalidad. El estudio SUSTAIN-6 arrojó el compuesto primario (muerte CV, IAM no fatal e ictus no fatal) en 108 de 1648 pacientes (6.6%) en el grupo de semaglutida y 146 de 1649 (8.9%) en el grupo placebo (razón de riesgo, 0,74; intervalo de confianza [IC] 95% 0.58 - 0.95; P

farmacología cardiovascular 42 | Junio de 2018 Tabla 1 Listado alfabético de los SGLT2-i, los DPP4-i, los GLP-1ra y sus dosis Fármaco Canagliflozina Dapagliflozina Empagliflozina Ertugliflozina Ipragliflozina Luseogliflozina Remogliflozina Sergliflozina Sotagliflozina Tofogliflozina Alogliptin Anagliptina Gemigliptina Linagliptina Omarigliptina Saxagliptina Sitagliptina Teneligliptina Vildagliptina Albiglutide Dulaglutide Exenatide Liraglutide Lixisenatide Semaglutide Laboratorio Janssen JNJ / Mitsubishi Astra Zeneca/ Bristol-Myers Squibb Boehringer Ingelheim/ Eli Lilly Merck/Pfizer Astellas Taisho Avolynt / GlaxoSmithKline Kissei / GlaxoSmithKline Lexicon/ Sanofi Chugai / Kowa / Sanofi Takeda Kowa / Sanwa LG / Sanofi Boehringer Ingelheim / Eli Lilly Merck Bristol Myers-Squibb / Astra Zeneca Merck Mitsubishi / Daiichi-Sankyo Novartis GlaxoSmithKline Eli Lilly Amylin / Astra Zeneca Novo Nordisk Zealand / Sanofi Novo Nordisk Ensayos clínicos CANVAS DECLARE, DAPA EMPAREG VERTIS PRIME Suspendido fase 2 InTandem Fase 3 a pequeños en Japón TROICA, GUARD CAROLINA, CARMELINA O-Qwest SAVOR-TIMI 53 TECOS Fase 3 a pequeños en Japón HARMONY AWARD EXCSEL LEADER ELIXA SUSTAIN Dosis (mg) 100, 300 5, 10 10, 25 5,15 12,5 a 300 2.5, 5 100 a 2000 400 20, 40 25 200 - 400 50 a 200 5 25/ semanal 5 100 10 a 40 50-100 30-50mg/semanal 0,75-1,5 mg/semana 2 mg/semana 0,6 a 1,8mg/d 10-20 ug/d 0,5-1 mg/d el grupo semaglutide tuvieron una mayor incidencia de eventos microvasculares a nivel de la retina en relación con el grupo placebo. Reacciones locales: al tratarse de fármacos de aplicación subcutánea, se observan reacciones locales, principalmente con albiglutide (administración semanal). Gastrointestinales: los trastornos gastrointestinales fueron más frecuentes en el grupo de semaglutida que en el grupo placebo. La mayoría de los eventos gastrointestinales fueron leves o moderados y ocurrieron durante las primeras 30 semanas. Con liraglutide también se observaron efectos adversos gastrointestinales y en mayor medida que el albiglutide semanal. La pancreatitis aguda se produjo en 18 pacientes en el grupo de liraglutida y en 23 en el grupo de placebo. Los niveles promedio de amilasa y lipasa séricas fueron más altos en el grupo de liraglutida que en el grupo placebo. La pancreatitis aguda se produjo en 9 pacientes en el grupo de semaglutida y en 12 en el grupo placebo. Además, los niveles de lipasa y amilasa fueron significativamente más altos en el grupo semaglutida que en el grupo placebo. Hipoglucemias: se produjo una hipoglucemia severa en 114 pacientes en el grupo de liraglutida y en 153 en el grupo de placebo. Lo mismo ocurrió con el grupo semaglutida en relación al grupo placebo. Neoplasias: las tasas generales de neoplasias benignas o malignas fueron más altas en el grupo liraglutida que en el grupo placebo, pero la diferencia no fue significativa. Hubo 13 pacientes con cáncer de páncreas en el grupo de liraglutida y 5 en el grupo de placebo. Hubo menos pacientes con cáncer de próstata en el grupo de liraglutida que en el grupo placebo (26 vs. 47) y también menos pacientes con leucemia (5 vs. 14). El carcinoma medular tiroideo no se produjo en ningún paciente del grupo de liraglutida ni en el grupo placebo. Sin embargo, para todos los GLP1-ra existe una precaución acerca del riesgo de cáncer medular de tiroides. Otros usos potenciales de los GLP1-ra Se ha comprobado su eficacia en pacientes con obesidad y prediabetes y se presentaron recientemente ensayos clínicos para el tratamiento del Parkinson. Comentarios Con el grupo de GLP1-ra, parece haber beneficios en eventos cardiovasculares mayores y la administración parenteral semanal es una alternativa interesante. Los potenciales riesgos de pancreatitis y neoplasias tiroideas deben siempre Editorial Sciens | 13

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