Prof. Dr. Luis María Zieher En el cerebro fetal de los primates se observa una sustancial fijación al AR en: - Corteza cerebral - Cerebelo - Hipotálamo medio-basal - Amígdala - Cuerpo calloso - Corteza cingulada Niveles detectables de la enzima que convierte a la T (pro-hormona) en su metabolito activo (DHT) se encuentran en estas áreas. El receptor a estradiol ERα se encuentra en el hipotálamo y la amígdala, y en menores concentraciones en la corteza cerebral. Los ARs se encuentran presentes tempranamente (primer trimestre) con alta expresión en la corteza temporal y otras regiones. La fijación al AR es mayor en el lóbulo frontal derecho y el temporal izquierdo en machos (esta asimetría no se presenta en hembras). También las ratas muestran una asimetría sexual dimórfica en el espesor de la corteza dependiente de T y posiblemente de su receptor AR. En la mayoría de los estudios, el cerebro masculino está más fuertemente lateralizado que el femenino. La exposición a niveles atípicamente altos de andrógenos, resultan en niños con habilidades y conductas masculinas. La variación interindividual de los niveles normales prenatales de hormonas sexuales guarda correlación con las conductas asociadas al sexo en los niños. Dado que el dimorfismo sexual en las regiones cerebrales antes mencionadas se corresponde con altos niveles de AR's se deduce que ellos están, más tarde o más temprano en el desarrollo, relacionados con los niveles de T. ¿Guarda esto relación con el autismo? Las probabilidades más concretas se deberían dar en: - Anormalidades en AR's - Anormalidades en los genes que codifican para AR's o que regulan su expresión - Genes que codifican para los niveles fetales de testosterona En cuanto a los correlatos neuropsicológicos: - Hay correlación de altos niveles de T fetal (TF) con bajos ratios en las pruebas de extensión de dígitos (2 a 4) - El bajo ratio de extensión de dígitos se asocia con los síntomas de los trastornos del espectro autista - Altos niveles de TF se asocian con síntomas autísticos, observables en el: . Contacto visual . Desarrollo del vocabulario . Funcionamiento social . Intereses circunscriptos - Hay evidencias preliminares de hipermasculinización - Hay pubertad precoz en autistas - Elevados niveles de 5-HT y BDNF en autistas se correlacionan y son mediados por los niveles de TF ¿Cuántos de los dimorfismos sexuales guardan relación directa con factores genéticos? Efectos vinculados al dosaje del cromosoma X pueden jugar un rol directo en los efectos genéticos. De todos modos, es claro que hay insuficiente evidencia para identificar genes candidatos para las diferencias sexuales en las conductas sociales (empatía) y no sociales (sistematización) en la población general y en la hipermasculinización del individuo con trastornos del espectro autista. El gen que codifica para el AR en el cromosoma X presenta variaciones en la longitud de las repeticiones CAG y puede asociarse con variaciones fenotípicas entre sexos y quizás entre autistas y controles. De todos modos, trazas sociales y no sociales son claramente independientes y los grupos extremos (bajo E y alto S) tienen una mayor proporción de varones respecto a mujeres. El tema genético queda abierto y se requiere mayor investigación genética en autismo. Neuroinflamación Si bien no se habían detectado con anterioridad, usando técnicas modernas (inmunocitoquímicas, arrays de proteínas citokinas y técnicas de ensayo de inmunosorbentes relacionados a enzimas), en una serie de cerebros de autistas (4) con edades entre 5 y 44 años han sido detectados signos de neuroinflamación. El sistema inmune innato del SNC parece estar involucrado (no el sistema inmune adaptativo), ya que se activan microglia y astroglia, pero no linfocitos. El perfil de citokinas comprende: - Aumento de la proteína 1 quimio-atractante de macrófagos - Aumento del factor de crecimiento tumoral β1. El proceso neuroinflamatorio se asemeja al que se encuentra en la enfermedad de Alzheimer y no se detecta por imagenología de RMN. También se encuentran signos de daño oxidativo (5, 6) en tejido cerebral y en muestras de tejidos periféricos. Estos datos muestran una patofisiología de tipo crónico y persistente. Se requieren mayores investigaciones sobre el rol potencial que estas alteraciones tienen sobre el volumen global del cerebro y la sustancia blanca, y las posibles consecuencias de las alteraciones en quimio y citokinas sobre la modulación de las vías de señalización cerebrales, así como sobre el neurodesarrollo. Los cambios vinculados al stress oxidativo podrían generar excitotoxicidad con incremento de la actividad oligodendroglial e incremento de la mielinización (7). Efectos funcionales de la reducida conectividad en el cerebro Uno de los posibles efectos del agrandamiento cerebral puede ser un penetrante decremento en la integración del cerebro. Se detectan: - Reducida correlación en las tasas basales de actividad metabólica (glucosa) en autistas (8) - Baja perfusión cerebral medida por SPECT (9) - Alteraciones en imagenología funcional para pruebas de comprensión de sentencias y memoria de trabajo (10) - Disminuida sincronización entre áreas corticales Todos estos hallazgos y muchos otros de tipo neuropsicológicos han generado teorías, en esencia similares, que han recibido distintas designaciones: - Teoría de la subconectividad (10) en el procesamiento de la información por el cerebro - Débil coherencia central (11) - Alteraciones de los procesamientos complejos - Anormalidades en redes neuronales (3, 12) Todos ellos, dentro de una aproximación sistémica al estudio del funcionamiento cerebral. Las características conductuales que definen el fenotipo autista muestran que los déficits no son específicos o componentes independientes agregados en los "outputs" del procesamiento de información, sino rasgos interrelacionados dependientes de procesos de asociación altamente coordinados con eje en: - Alteraciones del lenguaje 12 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 7:42, febrero 2007 - Interacción social - Flexibilidad conductual, que pueden incluir conductas repetitivas o ritualísticas Baron-Cohen propone un modelo de redes neuronales en el que muchas o pocas conexiones neurales llevan a un énfasis sobredimensionado de detalles específicos (hiperespecificidad) con inferior capacidad de generalización. Otros autores proponen una alteración del binding temporal (asincronía), consistente con una "débil coherencia central", que sería similar en algunos aspectos a lo que se observa en otros trastornos como la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer y con los postulados de las ciencias neuroconductuales de que las manifestaciones emergen de dinámicas alteradas de coordinación cortical. Esta formulación sistémica aporta un número de implicancias: 1. Alteraciones de otras funciones complejas, fuera de las cardinales en el autismo (memoria de trabajo, razonamiento abstracto, control postural). 2. Más que rasgos o trazas independientes, el núcleo del problema radica en procesos computacionales con múltiples consecuencias funcionales y basadas en las etiologías provenientes tanto de los genes como del entorno. 3. Esta alteración del procesamiento es subyacente a una subconectividad que puede coexistir con anormalidades específicas (por ejemplo, el receptor MHC I en sistema límbico y cerebelo) o los relacionados con el dimorfismo sexual del cerebro y sus consecuencias funcionales (3). 4. No se puede presuponer que la patofisiología está confinada al cerebro, sino al vínculo cerebro-cuerpo y los eventos patofisiológicos que conforman los endofenotipos: - Inflamación - Stress oxidativo - Excitotoxicidad También guardan relación con: - Regulación sensorial - Regulación del sueño - Epilepsia - Alteraciones inmunes - Trastornos gastrointestinales que son comunes en el autismo. 5. Dado que la patofisiología subyacente a la alteración del procesamiento de información puede tener múltiples orígenes, también puede ser consecuencia de muchas causales etiológicas, por lo que resulta difícil encontrar bio-marcadores genéticos o metabólicos. Dado que muchas de las características del autismo son penetrantes o persistentes (no se dan en ventanas del desarrollo), su mejor conocimiento abre perspectivas auspiciosas para reformular tanto la patofisiología como la función en el autismo y así alcanzar una comprensión e intervención más integradas y multidisciplinarias en la prevención y mejoramiento del paciente autista. ¿Potencial modelo animal para el autismo? La proteína PTEN (phosphatase and tensin homolog on chromosome ten) es una fosfatasa que convierte fosfatidilinositol 3, 4, 5 trifosfato en fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, via la remoción del fosfato 3'. Esto genera una inactivación de la señalización por la fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K), la cual media procesos de extensión de neuritas y migración neuronal. Uno de los blancos de la PI3K es la AKT, una kinasa que fosforila sustratos variados, como el CREB, el BAD, etc. Kwon y cols (13) demostraron que una inactivación del gen Pten conduce a cambios conductuales y neuropatológicos en roedores: una reducida interacción social, así como hipertrofia neuronal en el cerebro anterior y el hipocampo y macrocefalia. Mediante el empleo de paradigmas de interacción social, los autores observaron que, a diferencia de los ratones normales, los ratones mutantes pasan menos tiempo oliendo y acercándose a un ratón que se introduce en la jaula ("blanco social"). Más aún, cuando se le presenta un blanco "inanimado" simultáneamente con el "blanco social", pasa la misma cantidad de tiempo con ambos blancos, a diferencia de los ratones normales que "prefieren" interactuar con el blanco social. Finalmente, cuando después de varios días se le vuelve a presentar el mismo blanco social, los animales controles pasan poco tiempo interactuando (porque "ya lo conocen"), mientras que los mutantes pasan el mismo tiempo que en la primera exposición, demostrando que los mutantes poseen una deficiencia en el aprendizaje social. Por otro lado, estos mutantes exhiben también hiperactividad y resistencia al "manipuleo", con aumento de conductas tipo ansiedad. Si bien no se conocen aún las causas genéticas del autismo, las alteraciones encontradas en estos mutantes son similares a las observadas en los autistas (alteraciones en la interacción social, hiperactividad y macrocefalia). Más aún, ciertas clases atípicas de desórdenes del espectro autista muestran tener alteraciones en la vía de la PI3K. En consecuencia, estos resultados experimentales representan un importante punto de partida para poder entender algunas de las características del cerebro autista. Referencias Bibliográficas 1. Baron-Cohen S. Mind blindness: An Essay on Autism and Theory of Mind, MIT Press/Bradford Books, Boston, MA, 1995. 2. Frith U. Mind blindness and the brain in autism. Neuron 2001;32(6):969-79. 3. Baron-Cohen S, Knickmeyer RC, Belmonte MK. Sex Differences in the Brain: Implications for Explaining Autism. Science 2005;310(5749):819-823. 4. Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol 2005;57(1):67-81. 5. Pardo CA, Vargas DL, Zimmerman AW. Immunity, neuroglia and neuroinflammation in autism. Int Rev Psychiatry 2005;17(6):485-95. 6. Perry A, Condillac RA, Freeman NL, Dunn- Geier J, Belair J. Multi-site study of the Childhood Autism Rating Scale (CARS) in five clinical groups of young children. J Autism Dev Disord. 2005;35(5):625-34. 7. Barres BA, Raff MC. Proliferation of oligodendrocyte precursor cells depends on electrical activity in axons. Nature 1993;361(6409):258-60. 8. Horwitz B, Rumsey JM, Grady CL, Rapoport, SI. The cerebral metabolic landscape in autism. Intercorrelations of regional glucose utilization. Arch Neurol 1988; 45(7):749-55. 9. Starkstein SE, Vazquez S, Vrancic D, Nanclares V, Manes F, Piven J, et al. SPECT findings in mentally retarded autistic individuals. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000;12(3):370-5. 10. Just MA, Cherkassky VL, Keller TA, Minshew NJ. Cortical activation and synchronization during sentence comprehension in high-functioning autism: evidence of underconnectivity. Brain 2004;127(Pt 8):1811-21. 11. Shah A, Frith U. Why do autistic individuals show superior performance on the block design task? J Child Psychol Psychiatry 1993; 34(8):1351-64. 12. McClelland JL. The basis of hyperspecificity in autism: a preliminary suggestion based on properties of neural nets. J Autism Dev Disord 2000; 30(5):497-502. 13. Kwon CH, Luikart BW, Powell CM, Zhou J, Matheny SA, Zhang W, et al. Pten Regulates Neuronal Arborization and Social Interaction in Mice. Neuron 2006; 50(3):377-388. EDITORIAL SCIENS // 13
