Views
4 years ago

42 - M Zorrilla Zubilete - Febrero 2007

  • Text
  • Zubilete
  • Aprendizaje
  • Conductuales
  • Intrauterino
  • Hpa
  • Respuesta
  • Memoria
  • Efectos
  • Hipocampo
  • Cortisol
  • Estudios
  • Fetal
  • Materno
  • Prenatal
  • Desarrollo
Efectos del estrés materno sobre la progenie

Lic. María

Lic. María Zorrilla Zubilete, Carolina Romero, Damián Maur Introducción El período prenatal es un periodo crítico para el desarrollo del cerebro, del sistema inmune y del sistema vascular. Es un período muy vulnerable a cualquier disturbio en la homeostasis y el desarrollo. Diversos estudios en humanos y en animales demuestran que el estrés prenatal genera alteraciones que pueden observarse desde el nacimiento y perdurar hasta la adultez (1). El estrés prenatal en la madre puede producir efectos a largo plazo sobre: - el estado de salud de su progenie - el desarrollo y función del sistema inmune - el desarrollo neurocognitivo En los últimos 30 años varios autores han estudiado el efecto de diferentes agentes “estresores” psicosociales y físicos sobre la respuesta inmune y endocrina. Sin embargo, la asociación entre estrés psicosocial materno e inmunidad en los niños no ha sido bien descrita. Esta asociación ha sido mejor estudiada en animales que en humanos (Figura 1). El concepto de estrés es usado para describir cualquier alteración física o psicológica que altera o tiene la potencialidad de alterar la estabilidad interna de un organismo (homeostasis). La activación de los sistemas de estrés lleva a la supresión de los sistemas inmunes, primariamente a través de cambios inducidos en los niveles de glucocorticoides. A su vez, la producción de citoquinas y mediadores de la inflamación está disminuida y también su acción sobre las células T. La psiconeuroinmunología se dedica al estudio de las interacciones entre el estado psicológico de las personas y sus sistemas neuroendocrino e inmune. Recientemente, varias líneas de investigación han comenzado a examinar los efectos del estrés materno prenatal (estrés psicosocial) sobre el desarrollo neurocognitivo de los niños. El eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) es altamente sensible a la programación durante el desarrollo. Desde hace ya 40 años se ha descripto la capacidad que una alteración en el ambiente temprano tiene para modificar la función del eje HPA en la vida adulta (2). Recientes estudios epidemiológicos indican que el ambiente fetal puede influenciar procesos de enfermedad en la vida adulta (3). Tales estudios observacionales han revelado que los niveles de cortisol plasmático en la adultez estarían correlacionados con un bajo peso al nacer, riesgo de intolerancia a la glucosa, hipertensión y dislipidemias. En consecuencia, ha sido propuesto que la programación del eje HPA en el útero está asociada con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, resistencia a la insulina y diabetes en la vida adulta (2, 4, 5). Es interesante resaltar que un número de diferentes manipulaciones en el desarrollo temprano puede programar la función del eje HPA en primates, ovejas, cobayos, ratas y ratones. Ejemplos de manipulación prenatal son el estrés materno, la exposición a glucocorticoides externos y la restricción de nutrientes. Todo ello modificará en la descendencia la respuesta endocrina, comportamental, cardiovascular y la regulación metabólica. Este articulo describirá las modificaciones del ambiente prenatal, su impacto sobre el desarrollo cognitivo y comportamental y sobre el eje HPA, así como los mecanismos que subyacen en estos procesos. El eje HPA y su desarrollo Los sustratos anatómicos del eje HPA son el hipocampo, el núcleo paraventricular hipotálamico (PVN), la glándula pituitaria anterior y la corteza adrenal (Figura 2). En el estado basal adulto, el hipocampo ejerce una inhibición tónica sobre el eje HPA y regula el ritmo circadiano normal de liberación de ACTH y cortisol. La liberación de cortisol y ACTH son pulsátiles, con cortisol se suprimen los niveles de ACTH por retroalimentación a nivel del hipocampo, PVN y pituitaria. Durante condiciones de “no estrés”, el cortisol se encuentra unido a una globulina especifica (globulina de unión a corticosteroides – CBG-), es así que menos del 5 % del cortisol esta biológicamente disponible (6). Durante la respuesta al estrés, las neuronas del PVN liberan la hormona de liberación de corticotrofina (CRH) y arginina vasopresina (AVP) a la circulación portal. Tanto CRH como AVP actúan a través de una proteína G acoplada a un receptor ubicado en la pituitaria anterior, CRH receptor 1 y AVP receptor 1b (7, 8). CRH y AVP estimulan la síntesis y la ruptura del precursor de la molécula pro-opiomelanocortina FIGURA 2 FIGURA 1 Esquema acerca de la influencia del estrés prenatal sobre los sistemas neuroendocrino, inmune y vascular y su relación con el desarrollo fetal humano y sobre el desarrollo de la descendencia. Esquema del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) y el sistema de regulación a través de la liberación de glucocorticoides desde la corteza adrenal. 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:42, febrero 2007 (POMC) a ACTH. Una vez liberado el ACTH se une al receptor adrenocortical melanocortina 2 (MC2R) y regula la esteroidogénesis adrenal. Periféricamente, los glucorticoides tienen efecto sobre un diverso número de procesos fisiológicos y metabólicos. Ello incluye el aumento de la movilización de glucosa desde los depósitos grasos, la disminución de la respuesta inmune e inflamatoria, la alteración en el balance electrolítico y el aumento del tono vascular. En el cuerpo, los GC tienen un efecto genómico mediado por receptores intracelulares a GC. Los receptores citoplasmáticos se unen a los GC y de esta manera se activan y se traslocan al núcleo en donde se dimerizan y actúan sobre la región regulatoria del gen, en el elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE). De esta manera, los GC median efectos transcripcionales complejos y potencialmente muy diversos. En el cerebro, los GC se unen a dos tipos de receptores: los receptores a GC y a mineralocorticoides (MR). En el riñón al MR se une aldosterona y es protegido de la activación de GC a través de la conversión de cortisol endógeno en su metabolito inactivo 11β-hidroxiesteroide dehidrogenasa–2 (11βHsd2). El hipocampo tiene la mayor concentración de MR, mientras que el GR esta ubicuamente expresado con mayores niveles en hipocampo, PVN y pituitaria. Durante el estrés, existe una circulación alta de GC unidos a GRs en el hipocampo, el PVN y en la pituitaria para terminar la respuesta al estrés. Desarrollo del eje HPA Varias especies demuestran una rápida y significativa maduración de la función HPA durante la vida fetal. El incremento de ACTH precede al cortisol y esto se relaciona con el rol del ACTH en el desarrollo de la corteza adrenal. Luego de los 10 días de gestación, hay un incremento exponencial en la concentración plasmática de cortisol. La circulación fetal de ACTH y corticosterona también aumentan significativamente en especies que nacen inmaduras, como las ratas y los ratones. Sin embargo, los cambios son menos pronunciados. La circulación de GC durante el embarazo es necesaria para un normal desarrollo del cerebro y del sistema neuroendócrino. Un tratamiento con GC sintéticos aumenta significativamente la FIGURA 3 expresión hipocampal de los factores de transcripción en la gestación de roedores, como el NGF IA inducible, sugiriendo que los GC estarían involucrados en el manejo de la tasa de aumento de la transcripción. Entre el eje HPA y las respuestas inmune-inflamatorias se establece un feedback negativo. Los caminos psiconeuroendócrinos involucran el pasaje transplacentario del cortisol materno para influenciar directamente sobre el crecimiento fetal y el desarrollo del cerebro (5, 9). El cerebro fetal y los tejidos periféricos son muy sensibles a un sinnúmero de agentes como son los factores de crecimiento, los factores de transcripción y las nutrientes. Los esteroides en particular tienen un fuerte efecto sobre el cerebro y los tejidos periféricos. Los estudios en animales han demostrado que durante el desarrollo, la exposición fetal a GCs directamente afecta el desarrollo y la subsecuente función de los sistemas de neurotransmisores (y sus mecanismos de transporte) en el tallo cerebral, el desarrollo de la expresión de receptores a GCs y componentes estructurales en el hipocampo y el desarrollo y consecuente función de neuronas parvocelulares (CRH/sistema AVP) (Figuras 3 y 4). Además, el sistema de neurotransmisión del tallo cerebral proyecta directamente al hipocampo y al PVN; los GC inducen cambios que indirectamente impactan sobre la función del hipocampo y del PVN (4). La exposición fetal a GCs también conduce a una mielinizacion axonal y tiene efectos sobre la función de poliaminas, las cuales, a su vez, son los mayores reguladores del ciclo de replicación y diferenciación neuronal. Bajo condiciones normales, el acceso al cortisol materno por el feto es bajo, por la acción de la enzima placentaria 11β-hidroxisteroide dehidrogenasa tipo 2 (11βHsd2), la cual convierte cortisol en cortisona. La eficiencia de 11βHsd2, sin embargo, varía a través de las diferentes especies. Aunque una reducción en su actividad ha sido reportada en embarazos de crecimiento restringido, el impacto del estrés materno sobre la síntesis de 11βHsd2 no es conocida hasta el presente (10) (Figuras 5 y 6). Estrés prenatal materno Estrés crónico: El estrés crónico ejerce su mayor efecto sobre la inmunidad. Los estresores crónicos están caracterizados por la incertidumbre de que ocurran y el tiempo en el cual finalizaran. FIGURA 4 Influencia del estrés sobre el eje HPA induciendo el aumento de liberación de GC y actuando en dos estructuras límbicas como son el hipocampo y la amígdala. Rol del CRH placentario en la preñez humana. Durante el embarazo, la placenta es el mayor sitio de producción de CRH extra hipotalámico. En contraste al control negativo ejercido sobre el cerebro y la pituitaria, el cortisol estimula la producción de CRH en la placenta, estableciendo una retroalimentación positiva. EDITORIAL SCIENS // 25

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015