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42 - M Zorrilla Zubilete - Febrero 2007

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Efectos del estrés materno sobre la progenie

Lic. María

Lic. María Zorrilla Zubilete, Carolina Romero, Damián Maur En un meta-análisis realizado, los estresores crónicos se encontraron asociados con una inmunosupresión global, inicialmente con inmunidad celular y luego alteraciones sobre la función inmune más notoriamente (11). En uno de los pocos estudios existentes que examinan los efectos del estrés sobre el sistema inmune en la preñez en 72 mujeres embarazadas reportan que altos niveles de estrés psicológico materno y bajos niveles de soporte social estuvieron significativamente asociadas con depresión de la actividad linfocitaria en las madres. Conceptualmente, la ansiedad está relacionada con el estrés. Un alto grado de ansiedad puede incrementar la respuesta psicológica al estrés. En humanos, la ansiedad ha sido relacionada con nacimientos en pre-término pero no con bajo peso al nacimiento. Una consecuencia común del estrés es la depresión. Es común que se produzcan síntomas depresivos durante el embarazo. Hoffman y Hatch sugieren que el estado depresivo puede estar asociado con bajo crecimiento fetal en mujeres de baja condición socioeconómica. La depresión ha sido asociada a la respuesta al estrés del eje HPA (específicamente los niveles de CRH y cortisol), tanto en la preñez como en estados de no preñez. Cambios en los niveles de cortisol y CRH se han asociado con depresión y con el comportamiento antisocial en adolescentes embarazadas (12). Otros estudios han encontrado que la CRH y la serotonina forman circuitos en el cerebro con implicancias en la patofisiologia de la depresión mayor y el suicidio (13). Efecto del estrés prenatal sobre los factores endocrinos e inmunes maternos El mayor componente de la respuesta al estrés es el CRH en el hipotálamo, el cual regula las actividades periféricas del eje HPA. En la preñez, en estadios tempranos, la placenta produce hormonas y citoquinas y parece funcionar de una manera similar al sistema HPA. La CRH placentaria es idéntica a la hipotalámica con respecto a la estructura y aumenta exponencialmente durante la gestación, resultando en su liberación a los compartimentos materno y fetal. La fisiología de CRH placentaria demuestra que la placenta actúa como un órgano censor y efector para el feto. La activación del eje HPA por CRH resulta en una elevación sistémica de los glucocorticoides (cortisol), los cuales actúan conjuntamente para mantener o efectuar un retorno al FIGURA 5 estado homeostático. El CRH placentario es capaz de regular el crecimiento fetal por efecto de la perfusión placentaria y la producción del cortisol fetal. Hipocampo y estrés Los estudios de Landfield y col. (14) demostraron que el hipocampo era una de las estructuras más vulnerable al estrés durante el desarrollo temprano. El hipocampo y sus fibras de conexión con otras estructuras límbicas y paralímbicas son particularmente importantes para el desarrollo de la memoria asociativa. Una insuficiencia hipocampal causa disrupción en la memoria asociativa, en tests de memoria espacial y procedurales. Hay varias evidencias en roedores y en primates no humanos que demuestran que el estrés durante la preñez induce efectos • Estructurales (atrofia hipocampal, disminución de células granulares) • Neuroquímicos (alteración de de la expresión de IEG, de ARN m para CRH y FOS) • Neurocognitivos (dificultades en la adquisición de aprendizaje discriminativo, problemas en los procesos de memoria y en la función ejecutiva, disminución de la conducta exploratoria, déficit en la atención y concentración, pobre desarrollo social y emocional) Diversos estudios neurocientíficos indican que el hipocampo es adversamente afectado por el estrés durante el desarrollo temprano. Las neuronas piramidales hipocampales contienen una alta concentración de receptores a glucocorticoides que son sensibles tanto a hipercortisolemia causada por estrés severo o por la exposición exógena a glucococrticoidees. Algunos investigadores sugieren que el estrés materno aumenta la liberación de hormonas de estrés materno y que esas hormonas son capaces de entrar en la circulación fetal. Ellas afectan la ontogenia hipocampal fetal por downregulacion de los receptores a glucocorticoides y/o ejercer efectos neurotóxicos sobre dichas células (14). El hipocampo y sus fibras de conexión con otras estructuras limbicas y paralimbicas son particularmente importantes en el desarrollo de la memoria asociativa. La insuficiencia hipocampal causa disrupción en la performance de la memoria asociativa, tests de memoria espacial y memoria procedural o de referencia. FIGURA 6 Eje neuroendócrino materno-placentario-fetal en la preñez humana y en el desarrollo del feto. 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:42, febrero 2007 El sistema limbico también media el desarrollo de la respuesta condicionada y en la ausencia de uno a uno de los esquemas de reforzamiento, media los paradigmas de aprendizaje. El daño del lóbulo temporal medial, amigdala y sus conexiones resulta en dificultades en la formación de nuevas memorias y en el comportamiento afectivo. Las regiones hipocampales se interconectan con el lobulo frontal que regula actividades ejecutivas: volición, planeamiento, acción y performance efectiva. Un daño en el lobulo frontal impide el ingreso, almacenamiento e integración de los datos (15). Los modelos de estrés prenatal en animales han demostrado deterioro en las áreas de adquisición de aprendizaje discriminativo. El daño en el hipocampo puede resultar en problemas con la memoria y con la función ejecutiva. En la infancia y en la niñez la sobreproducción de glucocorticoides y la excesiva actividad del eje HPA impacta adversamente sobre el neurodesarrollo, sobre la regulación emocional y sobre el desarrollo intelectual. El estrés materno en el primer año de la vida del niño y especialmente la depresión post-parto puede aumentar la vulnerabilidad del desarrollo infantil del eje HPA a una exposición posterior a estrés y conducir de esta manera a un comportamiento alterado (16). En animales, el ambiente postnatal, particularmente la calidad del cuidado materno, puede alterar la expresión de genes que regulan la respuesta al estrés, además de disminuir el desarrollo de las sinapsis hipocampales. Los patrones del cuidado materno que aumenta el estrés infantil tienen efectos significativos sobre el desarrollo neural (17). Un estudio en ratas sobre deprivación materna (24 horas) causa elevados niveles de corticosterona y también causa incremento de muerte celular en varias regiones del cerebro infantil (2). - Se han reportado efectos adversos de emociones maternas negativas durante el embarazo (por ejemplo estrés, ansiedad o depresión) sobre el desarrollo de su progenie (18). O’Connor (19) estudió 7442 madres que tuvieron depresión materna o ansiedad durante las semanas 18 y 32. Concluyeron que la depresión o la elevada ansiedad estaba asociada con 2 o 3 veces mayor número de problemas en niños de 4 años de edad. Recientes estudios proponen que estados de ansiedad materna prenatales desarrollan en adolescentes secuelas cognitivas a largo plazo, involucrando la corteza orbitofrontal. Estos problemas cognitivos se manifiestan por ejemplo en una baja performance sobre la escala de Bayley (BSID) de desarrollo infantil (retraso del desarrollo del lenguaje y bajo desempeño escolar). Se evaluaron mediante estudios imagenológicos de resonancia magnética funcional (fMRI) en la corteza prefrontal usando test de habilidades cognitivas. También se observaron adolescentes de 17 años provenientes de madres con ansiedad durante el embarazo. Concluyeron que adolescentes provenientes de madres con alta ansiedad durante las semanas 12 a 22 de su embarazo presentaban menores habilidades en tests en donde requerían integración y control de diferentes parámetros que involucraban varias regiones de la corteza prefrontal. Todos estos estudios sugieren que las emociones negativas durante la preñez generan efectos adversos sobre el desarrollo cognitivo, conductual y emocional de la descendencia (20). Gutteling y colaboradores (18) indican que el aumento del estrés materno durante la preñez es visto como uno de los determinantes de la variación temperamental en los infantes y en las etapas del desarrollo. Se requieren mayores estudios para poder conocer otros circuitos involucrados y su procesamiento en redes. Hasta la fecha, un pequeño número de estudios en humanos ha sido conducido para examinar los efectos del estrés prenatal y sus consecuencias sobre el desarrollo infantil. Además muchos de los estudios sufren de limitaciones metodologicas tales como diseño retrospectivo e inadecuado control de las covarianzas. Wadhwa y colaboradores (21) realizaron estudios presentando resultados preliminares en donde relacionaron el estrés materno y las hormonas del estrés durante la preñez y su interacción con los índices del neurodesarrollo infantil. La muestra del estudio consistió en 47 madres con sus respectivos hijos de 6 semanas de vida, 22 madres con sus respectivos hijos de 4 meses de vida y 49 madres con sus respectivos hijos de 3 años de vida. Todas las madres han participado de estudios de estrés prenatal, desarrollo fetal y nacimiento. Realizaron un protocolo conductual basado en “Harvard Infant Behavioral reactivity” para medir actividad motora y reactividad a una serie de estímulos visuales y auditivos (22,23,24,25). Ellos concluyen que altos niveles de estrés prenatal y hormonas de estrés fueron significativamente asociados con dificultades temperamentales infantiles en uno de cada tres infantes de 6 semanas, 4 meses y 3 años de edad. Conclusiones Por todos los hallazgos descriptos anteriormente se puede concluir que: - Existe un significativo e independiente rol de los procesos psicosociales maternos tales como alto estrés prenatal o bajo soporte social en la etiología de nacimientos prematuros. - Estos efectos podrían ser mediados en parte por el eje neuroendocrino placentario. - Procesos psiconeuroendócrinos pueden interactuar con procesos inmunes para influenciar en el riesgo de infecciones y sus consecuencias patofisiológicas. - Los factores estresores maternos y del ambiente intrauterino ejercen una significativa influencia sobre el comportamiento fetal así como también sobre procesos centrales cerebrales relacionados con la cognición, memoria y habituación. - Existe evidencia preliminar que sustenta la noción de que la influencia del estrés prenatal y las hormonas materno-placentarias pueden influir sobre el desarrollo del feto y persistir después del nacimiento, como se observó por evaluación del temperamento y reactividad conductual en los primeros tres años de vida postnatal en humanos (Figura 7). FIGURA 7 EDITORIAL SCIENS // 27

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