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42 - MJ Scolari - Febrero 2007

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D-serina: una nueva palabra en el lenguaje neuro-glial glutamatérgico

Psicofarmacología

Psicofarmacología 7:42, febrero 2007 sináptica por proteínas transportadoras expresadas en las neuronas y / o en las células gliales (45, 50, 51, 52). Las células gliales expresan un transportador Na + -dependiente que tiene baja afinidad por la D y la L-ser (50). Las características de este transportador corresponden a las del sistema ASCT, que recapta D-ser en astrocitos y retina (36, 45). Otro transportador de aminoácidos neutros, el Asc-1, el cual es Na + -independiente, recapta D-ser con elevada afinidad y se expresa particularmente en terminales presinápticas, dendritas y cuerpos neuronales (53, 54). De esta manera, la D- ser es removida del espacio sináptico, finalizándose así, su acción moduladora del receptor NMDA. El sistema Asc-1, ha demostrado ser de importancia para el desarrollo del SNC. Ratones knock out, a los cuales se les sustrajo el gen que codifica para la proteína Asc-1, mostraron una apariencia normal al momento de su nacimiento, sin embargo, sus cerebros y otros órganos vitales manisfestaron una reducción de su peso de hasta un 30%, comparados con ratones wild type (55). Además, los animales knock out, desarrollaron convulsiones espontáneas y temblores periódicos. Estos dos fenómenos, son reducidos, de forma significativa, por la administración del antagonista NMDA MK-801 (3mg/kg) y por dosis elevadas de diazepam (10mg/kg), un modulador de la apertura del canal de Cl - del receptor GABA A (55). En conjunto, estos datos, indican un aumento de la excitabilidad sináptica, en los animales carentes de Asc-1, y que la activación NMDA podría ser uno de los causales principales de la misma, debido a que los niveles de D-ser extracelulares, serían mayores en estos animales que en los controles. Por otro lado, el efecto observado tras la administración de diazepam, sugiere que, en los animales knock out, la neurotransmisión GABAérgica estaría intacta y que el aumento de la actividad inhibitoria podría contrarrestar los efectos producidos por la hiperexcitabilidad neuronal (55). Relevancia fisiológica y fisiopatológica de las funciones de la D-ser en la neurotransmisión glutamátérgica D-ser como factor de migración neuronal Existe abundante literatura que postula al glu como un importante factor de migración neuronal durante el desarrollo del SNC (27, 56). Uno de los modelos mejor caracterizados, donde se observa la participación glutamatérgica en la migración neuronal vía activación del receptor NMDA, es la migración radial de las células granulares del cerebelo en desarrollo (57). Estudios recientes, han demostrado que el glutamato tiene una función muy importante en la promoción de la movilidad de las células granulares cerebelares a través de la capa molecular, al actuar sobre receptores NMDA (56). Sin embargo, existen controversias sobre el mecanismo por el cual el glu conduce a las células en migración por estimulación NMDA, pues las neuronas no forman sinapsis sino hasta haber completado su migración hacia el interior de la capa granular. A pesar de ello, una hipótesis propone que el glu liberado por la glia de Bergman (GB), que son células que guían a las neuronas en migración y les proveen de factores de crecimiento, activa receptores NMDA inmaduros de un modo parácrino no sináptico (56). En adición a esto, se dispone de bibliografía que también destaca la importancia de la GB en el desarrollo cerebelar. Esta información indica una acción esencial de estas células en el desarrollo de las células de Purkinje, pues sirven a estás últimas como fuente primordial de L-ser que actuaría como factor neurotrófico sobre ellas (58, 59). De hecho, la GB expresa la SR durante el desarrollo del cerebelo y la D-ser liberada por ella alcanza su nivel máximo en el día postnatal 14 (periodo de intensa migración), para luego descender marcadamente en estadios posteriores (60). Parece ser, que la D-ser liberada de la GB tiene especial importancia en promover la migración de las células granulares por activación de receptores NMDA (27). De acuerdo con esto, se ha demostrado que la inhibición de la SR o la administración de DAAO, bloquea la migración celular por reducción del flujo de Ca 2+ impulsado por la activación NMDA (27). Efectos similares, se observaron con la administración, a slices cerebelares, de etosulfato de fenazina, que disminuye marcadamente la concentración de Ca 2+ intracelular, los cuales son revertidos por la remoción de la droga del medio (27). Estos ensayos, confirman que el Ca 2+ intracelular es un factor necesario para que tenga lugar la migración neuronal. Probablemente, la D-ser participaría en la sinaptogénesis de redes neurales cerebelares, debido a que su ontogenia en la GB es paralela a la expresión de las subunidades NR2A y NR2B del receptor NMDA en las células de Purkinje (20). Como consecuencia del bloqueo NMDA durante la neocorticogénesis, se observa un desarrollo cortical aberrante (61, 62). La disrupción del metabolismo de la D-ser durante el estadío embrionario o en edades postnatales tempranas, podrían conducir a déficits similares. D-serina, un promotor de muerte neuronal No caben dudas de que los receptores NMDA, pueden causar la muerte neuronal en condiciones neuropatológicas en las que se encuentren sobrestimulados o su activación se de en forma crónica (41, 63, 64). Un aumento de los niveles extracelulares de glu, ya sea por aumento de su liberación (65) o por descenso en la captación de este aminoácido, son las principales razones por las cuales la estimulación NMDA conduce a la muerte neuronal (64). En diversos modelos de estrés se ha observado excitotoxicidad mediada por receptores NMDA (66). Olney (1971) definió la excitotoxicidad como un proceso agudo por el cual, el glu o sus análogos estructurales excitatorios, inducen la muerte neuronal en el SNC de roedores. La acción excitotóxica del glu, a través de su receptor NMDA, debido al aumento de su liberación y la disminución de su captación, y la potenciación de la excitotoxicidad producida por los glucocorticoides, ha sido involucrada en la patogénesis del daño cerebral inducido por el estrés (66, 67, 68, 69). La intensa activación del receptor NMDA produce un aumento de la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), enzima que sintetiza grandes cantidades de NO, el cual promueve daño neuronal oxidativo por formación de diversas especies reactivas del oxígeno (ROS) y nitrosilación de distintas proteínas (70). Considerando que la D-ser se comporta como el mayor coagonista NMDA y que el NO inhibe la actividad de la SR, podría decirse que el NO ejerce un papel modulador doble y opuesto sobre el proceso de excitotoxicidad. Por un lado, promueve el daño neuronal producido por la estimulación NMDA (70) y por otro, disminuye las acciones de coagonista de la D-ser sobre dicho receptor (28) (Figura 2). Esto plantea la intrigante posibilidad de que existan funciones reguladoras sobre la neurotransmisión glutamatérgica, mediadas por el NO, destinadas a balancear las acciones NMDA, que aun no han sido descubiertas. El daño oxidativo también se ve incrementado por la disminución de la recaptación de glutamato que, en última instancia, conduce a la disminución de glutatión, un antioxidante endógeno (71). La recaptación de glutamato es realizada por transportadores de alta afinidad, situados en la membrana plasmática tanto de neuronas como de astrocitos (72), desempeñando una función esencial en la neurotransmisión excitatoria y en la prevención de la excitotoxicidad EDITORIAL SCIENS // 17

Mariano José Scolari, Dra. Gabriela Beatriz Acosta (73). Estas proteinas de membrana poseen propiedades rédox, debido a la existencia de grupos sulfhidrilos en su estructura. La oxidación de estos grupos como consecuencia del impacto oxidativo, puede determinar una recaptación de glutamato disminuida (74). Debido a que la D-ser es capaz de modular la actividad NMDA y a que se sospecha que la glia participaría en la producción de excitotoxicidad (75, 76), es probable que la D-ser comprometa la supervivencia neuronal, exacerbando las acciones del glu cuando los niveles de éste están alterados. Probablemente, la degeneración neuronal impulsada por la D-ser podría deberse a una aumentada estimulación AMPA a nivel glial por el glu, lo cual estimula la actividad de la SR, por aumento del Ca 2+ intracelular. Una de las patologías, en las que se observa el papel excitotóxico de la D-ser, es la enfermedad de Alzheimer (AD). Se ha postulado que, en la AD, uno de los principales responsables de su patogénesis, es el péptido β amiloide (Aβ) (77). El Aβ causa una reacción inflamatoria en la microglia, la cual dispara la muerte neuronal por excitotoxicidad (18, 77, 78). Además, se ha demostrado que la actividad de los receptores NMDA está aumentada en el cerebro de los individuos afectados por la AD y que la memantina, un antagonista de estos receptores, tendría una acción neuroprotectora (64). Por otro lado, se ha descubierto que el hipocampo de pacientes con AD muestra niveles aumentados en la actividad de la SR y que el Aβ estimula, in vitro, la liberación de niveles neurotóxicos de D-ser de la microglia (79). Aparentemente, este último hallazgo sucedería por estimulación de una secuencia de proteína activadora - 1 (AP-1) ubicada en el primer intrón del gen de la SR, aumentando su transcripción (18). Adicionalmente, el Aβ puede regular la actividad de la SR de forma post-transcripcional, causando aumentos en los niveles microgliales de Ca 2+ (80), el cual regula positivamente la actividad de la enzima (21). Estos roles de la D-ser, plantean nuevas vistas farmacológicas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o que cursan con un daño neuronal importante. D-ser y esquizofrenia: Más allá de la dopamina y el glutamato La esquizofrenia es una enfermedad mental compleja, que típicamente surge en la adolescencia, aunque en los varones aparece en edades más tempranas que en las mujeres (81). Si bien, Carlsson postuló la hipótesis dopaminérgica en 1988 (82), gran cantidad de información, sugiere que la esquizofrenia estaría ligada a una hipofunción glutamatérgica en el cerebro anterior y límbico (83). Existen evidencias que sustentan esta posibilidad. Se ha demostrado que el bloqueo del receptor NMDA, mediante el uso de drogas como la fenciclidina y la ketamina, causa síntomas esquizofrénicos en primates y humanos y exacerba los síntomas de individuos que padecen la enfermedad (84). Si bien las drogas antipsicóticas, son capaces de mejorar los síntomas positivos de la enfermedad (alucinaciones, delirio, paranoia, agresividad, entre otros), poco es el efecto que logran tener sobre los negativos (deterioro cognitivo, retraimiento social, entre otros). Por ese motivo, los investigadores comenzaron a considerar a la neurotransmisión glutamatérgica como posible blanco terapéutico. Con la finalidad de contrarrestar la hipofunción NMDA, se han probado diversas estrategias farmacológicas para el tratamiento de la esquizofrenia, administrando moduladores del sitio de gly del receptor, junto con drogas antipsicóticas. Dentro de dichos moduladores NMDA se encontraban la gly (85), la D-ser (86) y la D-cicloserina (87). A pesar de que estas aproximaciones farmacológicas tuvieron un éxito moderado, se observó que la D-ser tenía propiedades nefrotóxicas (88) y que la D-cicloserina (evaluado inicialmente como antituberculoso) (89), presentaba efectos secundarios centrales tras ser administrada durante un año (90). A pesar de las Figura 2 A B El doble papel del NO en la neurotransmisión glutamatérgica. (A) En condiciones normales, el glu liberado por la presinapsis, estimula receptores AMPA gliales y promueve la liberación Ca 2+ - dependiente de D-ser (19). A través de la estimulación NMDA, el glu y la D-ser, modulan la entrada de Ca 2+ a la postsinapsis, despolarizándola. El Ca 2+ intracelular estimula la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), aumentando los niveles de NO. El NO sintetizado, difunde hacia los astrocitos y deprime la actividad de la SR. De este modo, ejerce una función moduladora negativa sobre la estimulación NMDA (28). (B) Estímulos estresantes, promueven una excesiva liberación de glu (65) y / o disminución de su captación (64). El aumento del glu extracelular, promueve la liberación exagerada de D-ser y una desmedida estimulación NMDA. La prominente entrada de Ca 2+ estimula la actividad y la expresión de la iNOS (70). Esta enzima sintetiza niveles muy elevados de NO favoreciendo la formación de ROS, que deterioran las neuronas y las células gliales. Abreviaturas: ASCT: Transportador de alanina - serina - cisteína. EAAC-1: Carrier de aminoácidos excitatorios - 1. GLAST: Transportador de glutamato - aspartato. GLT-1: Transportador de glutamato - 1. 18 // EDITORIAL SCIENS

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