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42 - MJ Scolari - Febrero 2007

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D-serina: una nueva palabra en el lenguaje neuro-glial glutamatérgico

Psicofarmacología

Psicofarmacología 7:42, febrero 2007 observaciones sobre la nefrotoxicidad de la D-ser realizadas por Carone y Ganote (1975), Levy y colaboradores, evaluaron la eficacia de la gly, en dosis elevadas, (2004) y de la D-ser (2005), cuando se agregan al tratamiento de pacientes esquizofrénicos tratados con olanzapina y risperidona. Si bien, en ambos casos, encontraron mejoras significativas en los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la enfermedad (91, 92), las dosis requeridas de D-ser son mucho menores que la de gly (30 mg/kg/día y 800 mg/kg/día, respectivamente), debido a que la D-ser atraviesa con mayor facilidad la barrera hematoencefálica (BHE) que la gly (93). Por otro lado, la gly es capaz de afectar las sinapsis inhibitorias del tallo cerebral y la médula espinal, a través de sus receptores sensibles a la estricnina (94). Por su parte, la D- ser no ha demostrado ser capaz de afectar los sistemas de neurotransmisión conocidos, fue bien tolerada por los pacientes estudiados y mostró eficacia para mejorar los síntomas esquizofrénicos, lo que la convierte en una herramienta terapéutica útil en el tratamiento de esta enfermedad (92). Sin embargo, en pacientes tratados con clozapina, ninguno de los coagonistas mencionados, incluida la D-ser (en una dosis de 30 mg/kg por día), produjo mejoras en los síntomas esquizofrénicos, cuando se los administraban conjuntamente con la clozapina (95). Esto último llevó a los investigadores a hipotetizar efectos agonistas, sobre el receptor NMDA, para la clozapina (95). Finalmente, se observó que un suplemento dietario con L-ser, la cual incrementa los niveles de D-ser cerebrales en ratas cuando se la administra en forma sistémica, proveía una estrategia alternativa prometedora (96, 97). Como es de esperarse, la efectividad del tratamiento conjunto de antipsicóticos y L o D-ser, dependerá de cuan capaces sean estos aminoácidos de atravesar la BHE. De forma contraria a lo observado para la mayoría de los L - aminoácidos, Bauer y colaboradores (2005), demostraron que la D-ser ingresa al SNC en mayor proporción que la L-ser. Teniendo en cuenta que la L-ser y la D-ser poseen sistemas de transporte comunes, Bauer (2005) propone un transporte estereoselectivo preferencial para la D-ser a través de la BHE. Si bien este sistema preferencial para la D-ser no ha sido dilucidado aún, se sabe que el subtipo 1 del sistema L Na + - independiente es el sistema predominante de captación de L y D-ser en la BHE (51) y podría ser uno de los principales candidatos para suministrar D-ser exógena al SNC. Actualmente, se postula que la esquizofrenia podría tener un componente genético considerable (99, 100). De hecho, estudios genéticos recientes involucran a la DAAO en ciertas formas de esquizofrenia, lo cual sugiere que cambios en la actividad de esta enzima, podrían influenciar los niveles de D-ser y, por consiguiente, la actividad del receptor NMDA (100). Una región de 50 millones de pares de bases en el cromosoma humano 13 ubicada entre q24 y q34, ha sido asociada a la esquizofrenia en cierto número de estudios (99, 101, 102). Chumakov y colaboradores (2002), centraron sus estudios sobre esta región e identificaron dos transcriptos putativos llamados G72 y G30. El transcripto G72, fue localizado en la amígdala, el núcleo caudado y la médula espinal. Estudios in vitro de transcripción / traducción del transcripto G72, demostraron que éste produce una molécula polipeptídica de 153 aminoácidos, mientras que estudios similares para el transcripto G30, demostraron que no origina proteína alguna (100). Sorprendentemente, este grupo de trabajo, encontró que el producto de traducción del transcripto G72 era capaz de interactuar con la DAAO, por interacciones proteína-proteína. De hecho, cuando la proteína originada por G72 es puesta en contacto con un exceso de DAAO, la actividad de está última aumenta tres veces por encima de los niveles basales. De este modo, Chumakov (2002) propone un modelo en el cual la expresión de G72 en la esquizofrenia, produce un aumento en la actividad de la DAAO y el consiguiente descenso de los niveles de D-ser, causando la hipofunción del receptor NMDA. Sin embargo, el modelo propuesto por Chumakov, tiene disparidades con la distribución propuesta para la DAAO en el cerebro de mamíferos. Esto se sustenta en que la DAAO se distribuye casi exclusivamente en el cerebelo, la médula espinal y el tallo cerebral (33, 103) mientras que la esquizofrenia involucra un déficit en la corteza prefrontal y el sistema límbico (104). A pesar de ello, Moreno y colaboradores (1999), determinaron que la DAAO está presente en todas las regiones cerebrales. Este hallazgo, sustenta la hipótesis de que la actividad aumentada de la DAAO podría estar involucrada en la hipofunción glutamatérgica observada en la esquizofrenia. ¿L-ser o D-ser?: ¡He ahí el dilema! A pesar de que la L-ser y la D-ser sólo se diferencian en la disposición espacial de sus átomos, llevan a cabo funciones muy diferentes en el SNC (27, 47, 58, 59). Por su parte, la L-ser actúa como factor neurotrófico derivado de la glia (105, 106, 107), mientras que la D-ser, como se ha mencionado anteriormente, es un coagonista de los receptores NMDA (14, 108), un factor de migración neuronal (27) e incluso un promotor de muerte neuronal (75, 76). Si bien la fuente principal de obtención de D-ser es a partir de la acción de la SR (13), la L-ser puede obtenerse de cuatro fuentes distintas: de la dieta, a partir del intermediario glicolítico 3 - fosfoglicerato, por conversión de la gly a través de la serina hidroximetil transferasa (SHMT) y de la degradación de proteínas y fosfolípidos (109). Se han identificado dos rutas biosintéticas de L-ser a partir de la glucosa: la vía fosforilada y la vía no fosforilada (110, 111), siendo la primera la principal ruta de biosíntesis de L-ser (25). Teniendo en cuenta lo anterior, no es difícil concluir que el organismo posee mayor facilidad para obtener L-ser que D- ser. Considerando que los niveles de D-ser están estrictamente regulados por múltiples cofactores y enzimas (21, 22, 23, 24, 25, 26, 27), pues esta puede ser excitotóxica cuando sus niveles son excesivos (75, 76), no es sorprendente que su disponibilidad sea mucho menor que la de L-ser. Sin Figura 3 Papel de la L-ser y la D-ser en la sinapsis tripartita y sus relaciones metabólicas. Véase explicación en el texto EDITORIAL SCIENS // 19

Mariano José Scolari, Dra. Gabriela Beatriz Acosta bien la L-ser y otros aminoácidos, como la L-alanina, pueden actuar como coagonistas NMDA (2, 108, 112, 113, 114), lo hacen con una potencia 20 a 30 veces menor que la D-ser, careciendo estos aminoácidos de la capacidad de inducir excitotoxicidad (Figura 3). Por otro lado, la distribución de la L y D-ser, en el cerebro adulto, son similares, siendo la corteza cerebral, el hipocampo y el cuerpo calloso las regiones donde ambos aminoácidos se hallan en mayor concentración (14, 19, 20, 115). Sin embargo, la D-ser, también se ha encontrado en niveles elevados en los bulbos olfatorios, el hipotálamo y el cuerpo estriado, pero, a diferencia de la L-ser, sus niveles cerebelares son casi indetectables en el animal adulto (5, 115). Adicionalmente, puede agregarse, que los niveles de D-ser en las distintas regiones mencionadas, son paralelos a los niveles de expresión del receptor NMDA (20). A pesar de las diferencias mencionadas, el sistema de transporte por medio del cual las células gliales captan tanto L- ser como D-ser es el mismo, el ASCT. Si bien este sistema de transporte recapta ambos aminoácidos, posee mayor afinidad por la L-ser que por la D-ser (50). Teniendo en cuenta la importancia de la L-ser en el desarrollo del SNC, examinamos, en nuestro laboratorio, la captación de este aminoácido no esencial en sinaptosomas de corteza cerebral de rata en distintos estadíos postnatales (P5, P7, P13, P21 y ratas adultas) (116). Encontramos que, si bien los niveles de captación de L-ser eran similares en cada estadio postnatal considerado, incluyendo el adulto, los parámetros cinéticos del transporte variaban según la edad. Mientras que la máxima velocidad de transporte se observó en el P21, la mayor afinidad por el sustrato se obtuvo en el P5 (116). Hasta la fecha, existe escasa información sobre estudios similares realizados para la D-ser. Finalmente, la L-ser, ha sido involucrada en patologías de carácter congénito caracterizadas por déficit en la expresión de enzimas de la vía fosforilada (107, 109). En este contexto, dos desórdenes de la biosíntesis de L-ser fueron caracterizados: el déficit de 3 - fosfoglicerato deshidrogenasa (3-PGDH) y el déficit de fosfoserina fosfatasa (PSP). Ambos desórdenes cursan con retardo psicomotor severo, microcefalia congénita e hipomielinización (117, 118). La administración de dosis elevadas de L-ser sola, o en combinación con gly, mostró mejoría del cuadro originado por los desórdenes descriptos (117, 119, 120). Con la finalidad de resumir las principales semejanzas y diferencias entre las características de la L- y la D-ser, se realizó la siguiente tabla: Tabla 2 Comparación de las características de la L-ser y la D-ser Biosíntesis y fuentes de obtención Degradación Distribución Sistema de recaptación glial Co-agonismo NMDA Función en el Neurodesarrollo Implicancia en la neurodegeneración Patología en las que están involucradas L-ser -Dieta -gly (SHMT) -Glucosa -SR -SR Similar a la de D-ser ASCT Pobre Factor neurotrófico NO -Déficit de 3 -PGDH -Déficit de PSP D-ser -SR -SR -DAAO Similar a la de L-ser ASCT Elevado Factor de migración neuronal SI -Enfermedad de Alzheimer -Esquizofrenia Conclusiones La información acerca de las funciones de la D-ser en el SNC, se ha incrementado desde su hallazgo. La relevancia de este D-aac en la neurotransmisión glutamatérgica, es elevada y la totalidad de los mecanismos en los cuales participa no ha sido descubierta. Sin embargo, ya se han descripto roles importantes y con finalidades diversas, de la D-ser, que hacen al sistema glutamatérgico un blanco cada vez más interesante para la intervención clínica con objetivos terapéuticos. Es intrigante que el SNC se sirva de dos moduladores NMDA diferentes, la D-ser y la gly, con el mismo blanco molecular, el sitio de gly, y que cada uno posea distribución propia (20). Sin embargo, solo uno de ellos, la gly, posee un sistema de neurotransmisión completo, incluyendo receptores y moléculas transportadoras específicas (121, 122, 123, 124). Esto pone en evidencia la exquisita complejidad del SNC, al otorgarle un papel modulador a un verdadero neurotransmisor, de un sistema diferente al cual pertenece, de acuerdo a la región observada (20). Si bien los receptores de gly son capaces de fijar el neurotransmisor al igual que el sitio de gly NMDA, este último, lo hace de un modo insensible a la estricnina, a diferencia de los primeros (125, 126). Aunque aun no se ha identificado un receptor que sea exclusivo para la D-ser, cabe preguntarse si el NMDA es el único receptor capaz de fijarla y promover un efecto. ¿Es posible que la D-ser ejerza alguna función sobre los receptores glicinérgicos? Aunque la administración exógena de D-ser parece no afectar dichos receptores (92), no puede descartarse la posibilidad de que exista algún sitio receptor, distinto del NMDA, al cual la D-ser pueda fijarse y ejercer un efecto determinado. Podría pensarse que, de ser así, esta pequeña molécula comenzaría a plantear la idea de considerar sistemas "mixtos" de neurotransmisión, en donde son dos moléculas estructuralmente distintas las encargadas de desempeñar, por igual, la transmisión de señales en sistemas a los que, hasta hoy, solo se les conocía una única molécula transmisora. Como consecuencia de ser el coagonista NMDA endógeno principal en vastas zonas del cerebro (20, 49), la D-ser ha sido implicada en la AD (79, 80) y en la esquizofrenia (96, 97), patologías que afectan la transmisión glutamatérgica a través del receptor NMDA. Por otro lado, se ha demostrado la importancia de la D-ser en el desarrollo del SNC, al participar como un factor de migración neuronal (27). Si se tiene en cuenta que, además, la L-ser es un factor neurotrófico glial fundamental para el desarrollo cerebral (105, 106, 107, 109), podría sugerirse que los niveles de expresión de la SR, la conexión molecular entre L y D-ser, serían un factor determinante para el funcionamiento de los circuitos neuro-gliales en desarrollo. Probablemente, los avances realizados sobre el sistema de glu, a nivel de la modulación de la actividad NMDA, origine una nueva generación de fármacos dirigidos al sitio de glicina de dicho receptor, a la SR o a la DAAO, todos ellos importantes reguladores de la neurotransmisión glutamatérgica. 20 // EDITORIAL SCIENS

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