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45 - MJ Scolari - Agosto 2007

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Neurobiología de la depresión

Mariano José

Mariano José Scolari Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal El eje hipotálamo pituitario adrenal (HPA) es el eje neuroendócrino responsable de desencadenar las respuestas de un organismo ante una situación de estrés determinada (13, 14). Los eventos bioquímicos plasmáticos que se detectan tras su activación: aumento de glucocorticoides (GC) y catecolaminas, son los principales responsables de las respuestas de “lucha y huída” (fight or flight) de un organismo. La reacción de un organismo al estrés incluye cambios físicos, bioquímicos y conductuales, según lo descripto por Selye hace 70 años atrás. Usualmente, cuando la situación de estrés finaliza, también lo hace la respuesta que ella desencadenó y el organismo retorna a su equilibrio original. Visto de este modo, la respuesta al estrés es un mecanismo fisiológico del organismo que le permite sobrellevar una situación adversa. Sin embargo, cuando el estímulo estresante es demasiado intenso o perdurable en el tiempo, induce al organismo a establecer un nuevo equilibrio biológico, que puede ser benéfico o perjudicial (15). La figura 4 muestra las principales estructuras anatómicas y las moléculas que llevan a cabo la respuesta al estrés. Estrés crónico La activación prolongada del eje HPA, presenta niveles elevados y duraderos de glucocorticoides (GC), lo cual reduce la capacidad de las neuronas para resistir noxas, aumentando la tasa de neuronas dañadas por estímulos tóxicos. Este evento se ve potenciado por el daño de neuronas del hipocampo, encargadas de inhibir la actividad del eje HPA, gatillando un circuito de retroalimentación positiva (16, 17). La exposición prolongada a GC se vincula con la disminución de la densidad neuronal hipocampal, atrofia del árbol dendrítico y FIGURA 4 El eje HPA en la respuesta al estrés. El cerebro responde al estrés de una forma compleja pero orquestada en la que múltiples estructuras corticales y subcorticales participan en el procesamiento del estímulo aversivo. Entre las regiones cerebrales que se activan se encuentran las cortezas somatosensoriales, la corteza prefrontal, el hipocampo, el cerebro límbico, el locus coeruleus, entre otras. El resultado de este procesamiento es la descarga de una señal sobre el hipotálamo, lo cual produce la liberación del CRF (factor liberador de corticotrofinas). El CRF, al ejercer su acción sobre la adenohipófisis promueve la liberación de ACTH (adenocorticotrofina), la cual al estimular la corteza suprarrenal induce la liberación de GC (glucocorticoides). La secreción de catecolaminas, por la médula suprarrenal, se debe a la respuesta autonómica del organismo al estrés. La estructura central principal implicada en esta última respuesta sería el locus coeruleus. alteraciones en el aprendizaje y la memoria espacial (18). Los GC mediarían sus efectos deletéreos, a través de una proteína proapoptótica llamada BAG-1 (atanógeno asociado a Bcl-2). La proteína BAG-1 inhibe las acciones de la proteína antiapoptótica B-ciclina-2 (Bcl-2). Aparentemente, la inducción de BAG-1 se debe a la interacción prolongada de los GC con sus receptores, por lo cual se le atribuye un papel especial en la vulnerabilidad neuronal a GC. Sin embargo, éste no es el único mecanismo deletéreo que ocurre durante el estrés crónico. Esta situación produce aumento del glutamato extracelular y disminución de su captación, por lo que interactúa de manera prolongada con sus receptores, evento que lleva a la muerte neuronal por un mecanismo conocido como excitotoxicidad (16, 17). La excitotoxicidad por glutamato esta principalmente mediada por el subtipo de receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) que promueve la entrada masiva de calcio al interior celular, desencadenándose la apoptosis neuronal (19). Además, la intensa activación NMDA lleva a un aumento de la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), enzima que sintetiza grandes cantidades de óxido nítrico, que promueve el daño neuronal oxidativo por formación de diversas especies reactivas del oxígeno (ROS) y nitrosilación de distintas proteínas (20). El daño oxidativo también es potenciado por la disminución de la recaptación de glutamato, que en última instancia conduce a la disminución de glutatión, un antioxidante endógeno (16, 17). Otros de los eventos moleculares asociados al estrés crónico son: la reducción de los niveles de BDNF y la reducción de la capacidad energética celular. Conductas maternantes y cambios adaptativos en el eje HPA Cuando se exponen ratas preñadas a situaciones estresantes, provocando en forma experimental un estrés prenatal sobre las crías, se observa una actividad aumentada del eje HPA durante toda la vida de los animales expuestos (21). Si, luego del nacimiento, se separan a las crías de sus madres por períodos breves, se observará, al regresarlas, una conducta conocida como licking-grooming (lamer-acariciar) por parte de la madre sobre sus crías. Esta conducta materna, determina una menor secreción de corticosterona (principal GC) y emocionalidad de las crías. Por lo tanto, las crías que reciban la conducta de licking-grooming durante sus primeros 10 días postnatales, tendrán menores niveles de ACTH y corticosterona en respuesta al estrés y menores niveles de ARNm para CRF siendo adultas. Todo esto, es el resultado de una buena contención de las crías por sus madres. En cambio, la presencia de eventos traumáticos severos y la falta de contención materna, tienen un resultado completamente opuesto al descripto anteriormente. Dicho esto, puede pensarse que las ratas madre se dividen en dos grupos, las que cuidan “bien” a sus crías y las que no lo hacen (22). El buen cuidado de las crías por sus madres, tiene eventos moleculares evidentes, a saber: a) Aumento de la densidad neuronal y del volumen hipocampal. b) Aumento del ARNm para el BDNF en el hipocampo dorsal. c) Aumento de la unión de glutamato a sus receptores (binding). d) Mejor performance en conductas vinculadas a la memoria y al aprendizaje. e) Aumento de la sinaptogénesis hipocampal, con aumento de la sinaptofisina y moléculas de adhesión neuronal. 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:45, Agosto 2007 Con estos ejemplos queda claro como el entorno puede producir alteraciones a nivel del SNC (sentido: “del entorno a la molécula”). Es interesante destacar, que las crías de madres con baja conducta maternante, al ser separadas de ellas y puestas al cuidado de madres con alta conducta maternante no se diferenciaron siendo adultas, de las crías propias de la rata con buena conducta maternante (22). Lo que demuestra, otra vez, los efectos del entorno sobre el organismo. Un ejemplo donde se destaca la susceptibilidad genética de los animales, es aquel donde crías de “madres buenas” puestas al cuidado de “madres malas” mantienen buena performance siendo adultas. Esto indica, que la carga biológica de estos animales les permite resistir los embates de un entorno desfavorable a edades tempranas de la vida (sentido: “del gen al entorno”), esta eventualidad determina que estos animales sean resilientes. Por la tanto, la resiliencia es la capacidad que posee un organismo de resistir la adversidad de su ambiente, gracias a su dotación genética. En cambio, la vulnerabilidad del organismo indica su alta susceptibilidad de ser afectado negativamente por su entorno y por lo tanto tiene más posibilidades de desarrollar depresión que los resilientes (22). El cuidado materno y la epigénesis cromatínica La molécula de ADN se encuentra asociada de manera electrostática a proteínas básicas denominadas histonas (HT). Esta asociación es denominada cromatina. La cromatina se encuentra, generalmente, en dos estados de compactación: “laxa” y “condensada”. Para formar la cromatina “laxa”, el ADN se enrolla alrededor de varios octámeros de HT (dos copias de las HT H2A, H2B, H3 Y H4), formando nucleosomas. Esto, da lugar a un estado de empaquetamiento cromatínico, denominado “collar de perlas”. Este grado de empaquetamiento, es compatible con la transcripción génica debido a que facilita la unión de factores de trascripción a sus sitios promotores. La asociación de la histona H1 al nucleosoma, hace que la cromatina se compacte, obteniéndose la cromatina “condensada”. La compactación cromatínica puede ser modificada por enzimas que catalizan diferentes tipos de reacciones sobre las HT. Entre ellas se pueden mencionar: - Acetilación - desacetilación: estas reacciones, se producen sobre un residuo de lisina y son llevadas a cabo por la HT acetiltransferasa (HAT) y por la HT deacetilasa (HDAC), respectivamente. La acetilación de las HT está relacionada a la relajación cromatínica, mientras que la desacetilación se asocia a su condensación y la inhibición de la transcripción. - Metilación: llevada a cabo sobre un residuo de lisina por la HT metiltransferasa (HMT). La metilación se asocia con la condensación de la cromatina, silenciando la transcripción génica en esa sección de la secuencia nucleotídica. - Ubiquitinización: agregado de ubiquitina como marca para la degradación de la proteína. - Fosforilación: se produce sobre un residuo de serina 10 en la histona H3. El resultado de la asociación ADN-HT, sumado a las modificaciones enzimáticas sobre las HT, determinan el epigenoma (23, 24, 25). La modificación de HT puede producirse de forma secundaria a la metilación del ADN en un residuo de citosina contiguo a una guanina. La metilación del ADN modifica la estructura de la cromatina produciendo inhibición de la transcripción, al impedir que los factores de transcripción se unan a sus elementos regulatorios sobre el ADN. Las enzimas responsables de la metilación del ADN son las ADN-metiltransferasas (DNMT), las cuales transfieren un grupo metilo desde la S- adenosil-metionina al átomo de carbono en posición 5´ del anillo de citosina (Sharma, 2005). La unión carbono-carbono del grupo metilo con la citosina es de carácter covalente, y por lo tanto genera una marca epigenética durable. Se ha comprobado que cambios en el entorno son capaces de afectar la metilación del ADN de los promotores de determinados genes y, por lo tanto, alterar el epigenoma (22, 24, 26). Teniendo en cuenta lo antes dicho, podría pensarse que el cuidado materno sobre las crías podría inducir cambios epigenómicos en ellas. Los efectos mediados por la conducta de licking-grooming, se deberían, en parte, a cambios en la expresión de un solo gen, el que codifica para el receptor de GC (GR) (22). Aparentemente, la alta conducta maternante genera acetilación de HT en el promotor del gen para el GR, promoviendo su transcripción. Este evento, facilita el frenado del eje HPA, generando crías con una menor respuesta al estrés cuando son adultas. Lo opuesto ocurre en las crías de madres con baja conducta maternante, donde la metilación de HT en el promotor para el GR, induce niveles reducidos del mismo (22). El mecanismo propuesto para el efecto del cuidado materno sobre el epigenoma se describe en la figura 5. Se ha establecido, que las diferencias en la expresión del GR entre las crías de madres con alta conducta maternante, y las de madres con baja conducta maternante, son debidas a alteraciones en la fijación del NGFI-A a su promotor. Esto se debe, a que el estado de la cromatina, difiere para uno y otro tipo de crías. Las crías de “buenas madres” poseen las HT FIGURA 5 Efectos del cuidado materno sobre la expresión del GR. La estimulación táctil, debida a la conducta de licking-grooming, aumenta el recambio de 5-HT en el hipocampo, facilitando su interacción con el receptor 5-HT 7 . La activación de este receptor promueve la síntesis de AMPc el cual activará la PKA. Esto incrementa los niveles de la proteína fijadora de CREB (CBP), aumentando la expresión del factor inducible por el factor de crecimiento nervioso – A (NGFI-A) y facilitando la expresión del GR. Modificado de Meaney MJ, Szyf M. Maternal care as a model for experiencedependent chromatin plasticity? Trends Neurosci 2005;28(9):456-63. EDITORIAL SCIENS // 13

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