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46 - E Zaidel - Agosto de 2019

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Antianginosos no nitritos

disponibilidad

disponibilidad de estos para la formación de fosfolípidos de membrana (efecto protector de membrana). Finalmente, al provocar glucólisis aeróbica con una mayor producción de ATP, existe una menor probabilidad de requerir glucólisis anaeróbica, lo que evita, así, la formación de ácido láctico, con un menor riesgo de acidosis metabólica, de acumulación de hidrogeniones y de sobrecarga de calcio intracelular. Los ensayos clínicos iniciales con este fármaco fueron desarrollados hace más de treinta años. Se trataba, inicialmente, de estudios de calidad regular, algunos cabeza a cabeza conotros antianginosos, como los betabloqueantes, pero, en la actualidad, se reconoce su beneficio para el tratamiento de la isquemia miocárdica tanto por aterosclerosis epicárdica como por la enfermedad microvascular. El metanálisis Cochrane del año 2005 reunió veintitrés ensayos clínicos y se pudo comprobar una reducción del 44 % en los episodios de angina semanales, un 47 % de reducción en el consumo de nitritos, así como un retraso significativo en el tiempo hasta la aparición del infradesnivel del segmento ST en las ergometrías. Este fármaco se administra por vía oral, en comprimidos de 35 mg de liberación prolongada, que se utilizan dos veces al día, o de 20 mg cada ocho horas. Se encuentran también formulaciones de liberación retardada con la posibilidad de una única administración diaria. Entre los efectos adversos, se describen los siguientes: malestar gástrico, náuseas, vómitos, sequedad bucal, cefalea, distensión abdominal, diarrea, fatiga y alteraciones del sueño. Sin embargo, estos no son frecuentes. Se planteó, dado su mecanismo de acción, que este fármaco podría provocar efectos adversos neurológicos, pero en los ensayos clínicos llevados a cabo hasta la actualidad no se han observado, así como tampoco en los diversos metanálisis. Ivabradina El nodo sinusal es llamado el marcapasos cardíaco. Esto se debe a que consiste en un grupo de células automáticas, es decir, autoexcitables. En estas, la fase 4 del potencial de acción, en lugar de ser un período de estabilidad eléctrica, es inestable debido a que ingresa lentamente sodio. Esto incrementa el voltaje de la membrana hasta que se llega a un valor umbral que desencadenará un potencial de acción por la apertura de canales de calcio. La entrada de sodio se produce a través de canales por los cuales ingresa sodio y sale potasio, y a esto se lo denominó corriente If (currentfunny). Estos canales consisten en seis dominios transmembrana y un poro ionóforo entre los dominios S5 y S6. La ivabradina ingresa al canal desde la cara intracelular cuando la membrana se encuentra hiperpolarizada. A esto se lo considera un mecanismo de seguridad, ya que “actúa cuando es necesario” y, además, la magnitud de la inhibición se correlaciona con la frecuencia de apertura de los canales. Por ello, esta molécula es más efectiva a frecuencias cardíacas más altas. El bloqueo del canal es completo. La terminación del efecto de la ivabradina se da por el aumento del voltaje de la membrana, la fuerza de la corriente de sodio que “empuja” la ivabradina, la despolarización progresiva y los niveles de sodio periféricos al canal. En ensayos conanimales se comparó el efecto de la ivabradina conatenolol y con unplacebo. Se comprobó que, comparado con la solución salina, el atenolol prolonga la diástole, pero a expensas de una disminución en la contractilidad y un aumento de la presión de fin de diástole. En comparación con el atenolol, la ivabradina preservó la contractilidad e incrementó aún más el tiempo diastólico (a misma frecuencia cardíaca). Otro estudio comprobó que las arterias coronarias epicárdicas presentaban un aumento en su calibre, muy pequeño, pero estadísticamente significativo al compararlo con el placebo. Sin embargo, la dilatación coronaria no es el principal mecanismo de acción de la ivabradina, ya que la reducción de la frecuencia cardíaca provoca un menor consumo miocárdico de oxígeno a similar calibre coronario. En comparación con los betabloqueantes, la ivabradina provoca un incremento del tiempo diastólico en promedio de 5,7 segundos por cada minuto. Esto potencia la perfusión microvascular (por cada 1 % de aumento del tiempo diastólico, se incrementa la circulación subendocárdica entre 2,6 y 6 %). Se destaca que este fármaco no produce disminución de la presión arterial ni del inotropismo y no provoca efecto rebote en la frecuencia cardíaca como sucede con los betabloqueantes. Los ensayos clínicos en fase 3 demostraron la utilidad de este fármaco adicionado en pacientes que recibían betabloqueantes. El mayor beneficio se observó en pacientes con mayor frecuencia cardíaca basal (FC mayor a 70 lpm)y en los pacientes más sintomáticos (angina CCS 3-4). Las dosis habituales son de 2,5 mg cada 12 horas, que se incrementan hasta 7,5 mg cada 12 horas. Los efectos adversos observados son de baja incidencia. Se describen los siguientes: bradicardia, predisposición a la aparición de fibrilación auricular, fosfenos y alteraciones de la visión nocturna (por efectos sobre receptores If retinales). Se encuentra contraindicado en personas con insuficiencia renal grave. Nicorandil Se trata de un nitrito con un efecto adicional: la apertura de los canales de potasio vasculares. Esto provoca vasodilatación adicional. Este fármaco se utiliza hace más de una década en Japón y en Europa. Su posología es de dos tomas diarias y el efecto adverso más común es la cefalea, aunque también se describen todos los efectos de los nitritos (rubor, náuseas, vómitos y mareos). La taquifilaxia observada habitualmente con los nitritos no se observa con el nicorandil. Ranolazina Este fármaco presenta dos mecanismos de acción. Por un lado, bloquea la entrada de sodio a través de canales de conductancia lenta a dicho ion y, como consecuencia, se reduce la concentración de calcio intracelular. Por otro lado, inhibe la betaoxidación de los ácidos grasos, lo que favorece la glucólisis aeróbica. Un ensayo clínico a gran escala en pacientes que habían cursado un evento coronario agudo no demostró 12 // EDITORIAL SCIENS

farmacología cardiovascular 46 | Agosto de 2019 reducción en el criterio de valoración principal, pero sí en los síntomas anginosos. Su uso en pacientes con angina estable, diabéticos y no diabéticos, demostró que reducelos episodios anginosos y el requerimiento de nitritos. Se encuentra disponible en la mayoría de los países como segunda línea de tratamiento. Incluso, las normativas europeas indican firmemente su uso en pacientes que persisten sintomáticos luego del uso de antianginosos convencionales (betabloqueantes, nitritos, calcioantagonistas). Por su efecto metabólico, puede reducir la glucemia y la HbA1C, por lo que puede ser útil en pacientes diabéticos no controlados y también en la disfunción sistólica, al reducir la sobrecarga intracelular de calcio. Se metaboliza a través del citocromo P450 3A4, por lo que está contraindicado en insuficiencia hepática ypresenta múltiples interacciones, por ejemplo, con estatinas, diltiazem, verapamilo y digitálicos. Provoca prolongación del QT y síntomas gastrointestinales. En un ensayo clínico con seguimiento a doce meses, se observó una prolongación del QT de 2,4 ms, pero sin desarrollo de torsión de puntas. Las dosis varían entre 375 mg y 1 g, y existen formulaciones de liberación prolongada. Alopurinol El alopurinol, muy conocido por sus efectos de disminución del ácido úrico, ha sido descripto como un fármaco antianginoso porque disminuye del consumo de oxígeno miocárdico al inhibir la xantina oxidasa y su capacidad de transferir fosfatos de alta energía al ATP. La inhibición de dicha enzima reduce la formación de radicales libres y aniones superóxidos, lo que reduce el estrés oxidativo y mejora la función endotelial. Si bien algunos trabajos han demostrado la reducción de los síntomas y la injuria por isquemia-reperfusión, estos no han sido reproducidos y persisten dudas acerca de su eficacia como antianginoso y de su seguridad a largo plazo. Otros moduladores metabólicos Perhexilina y Etomoxir son inhibidores de la carnitina-palmitoil-transferasa 1 (CPT1). Bloquean la betaoxidación, lo que favorece la glucólisis aeróbica. Llamativamente, ambos presentaron casos de hepatotoxicidad y, por ello, no se ha avanzado, hasta el momento, en ensayos clínicos a gran escala. Otros moduladores metabólicos son la L-Carnitina, la trihepatonoína y el ácido sulfhídrico. Dipiridamol Este fármaco fue utilizado durante más de sesenta años y, actualmente, está en desuso como antianginoso. Posee efectos beneficiosos: vasodilatación coronaria directa, antiagregación plaquetaria, incremento en la angiogénesis en forma crónica (preponderantemente capilares, lo que mejorala circulación colateral) y efectos sobre los receptores de adenosina A1 y A2. Estatinas Más allá de su efecto hipolipemiante, se han descripto efectos pleiotrópicos, entre ellos, el efecto antianginoso, que se atribuye a una acción bloqueante de algunos segundos mensajeros como la Rho Quinasa, Ras, y Rac. La primera está directamente relacionada con la vasoconstricción. Además, luego del inicio del tratamiento con estatinas, se incrementa la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial. En diferentes ensayos clínicos con estatinas, en comparación con el placebo, se pudo comprobar la reducción de los episodios anginosos. Fasudil La vía de la Rho-Quinasa fue ampliamente evaluada e, incluso, un fármaco bloqueante de dicha enzima llamada “fasudil” fue evaluado como antianginoso. La mayoría de la información proviene de pequeños estudios en Japón, donde se comprobó una mejoría en casos de pacientes con angina vasoespástica. Conclusiones Dado lo expuesto previamente, estamos en condiciones de afirmar que existen diversos mecanismos que llevan a la isquemia miocárdica y al ángor. En la actualidad, existen múltiples estrategias alternativas a los clásicos betabloqueantes, calcioantagonistas y nitritos. La modulación metabólica con una producción más eficiente de ATP parece ser útil, pero se debe recordar que la acción de estos fármacos a nivel mitocondrial o del retículo sarcoplásmico no es selectiva de los miocardiocitos. Por otro lado, el advenimiento de la ivabradina con acción específica sobre el tiempo de llenado diastólico sin efectos hemodinámicos aporta una herramienta clave, principalmente, para los pacientes más sintomáticos. En acuerdo con las concepciones actuales, no se debe catalogar a los antianginosos como de primera línea (nitritos, betabloqueantes, bloqueantes cálcicos) y de segunda línea (todo el resto), sino que se debe interpretar el mecanismo fisiopatológico preponderante en cada paciente y utilizar los mejores fármacos disponibles. Referencias bibliográficas • 1. Passeron J. Effectiveness of trimetazidine in stable effort angina due to chronic coronary insufficiency. A double-blind versus placebo study. Presse Med. 1986;15: 1775-1778. • 2. Szwed H, Pachocki R, Domzal-Bochenska M, et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine, a metabolic antianginal, in combination with a hemody- EDITORIAL SCIENS // 13

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