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47 - V Rodríguez Rohwain, EJ Zaidel - Marzo de 2020

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Amlodipina Argumentos a favor de su uso como primer fármaco para hipertensión arterial

farmacología

farmacología cardiovascular 47 | Marzo de 2020 activados por voltaje (tipo L, N, T, R y P/Q), por segundos mensajeros (proteínas G, AMPc), por la liberación del mismo ion, o por activación de algunos receptores (para catecolaminas, angiotensina II, entre otros). Tanto en las células cardiacas como las del musculo liso predominan los canales tipo L y en menor densidad se encuentran el tipo T. Se activan a potenciales de membranas no tan negativos (-30 mV), y son la principal fuente de ingreso del ion durante el potencial de acción como así también en el acoplamiento excitación-contracción. La densidad de los canales tipo L se incrementa en situaciones fisiológicas (edad), patológicas (HTA, cardiopatías) y ante la ingesta excesiva de sal de mesa. Se pueden encontrar en tres estados: reposo, activo e inactivo, siendo la afinidad de la amlodipina mayor por estos últimos. Por otro lado, el potencial de reposo de las células del sistema His-Purkinje es más electronegativo (-85 mV), respecto al de las células del musculo liso vascular (-55 mV), esto en parte explicaría por qué las dosis habituales que se utilizan en el tratamiento de la HTA tienen un efecto casi nulo sobre la contractilidad cardiaca. Farmacodinamia de amlodipina La amlodipina es un fármaco de estructura dihidropiridina, que pertenece a la familia de los bloqueantes cálcicos. Su mecanismo de acción subyace en la capacidad de bloquear los canales de calcio tipo L, voltaje dependiente, siendo el sitio de unión la subunidad alfa1 del canal iónico. Luego de su unión se produce una disminución de la corriente de entrada de Ca2+ y por consiguiente de la concentración de calcio dentro de la célula del musculo liso produciendo vasodilatación, a predominio de las arteriolas. Si bien se sabe que de su mecanismo de acción se desglosan numerosas acciones farmacológicas (antiarrítmicos, antianginosos, fenómeno de Raynaud, accidente cerebrovascular), en esta revisión nos centramos en su mecanismo antihipertensivo. El descenso de la presión arterial se produce en forma gradual, debido bloqueo paulatino de los receptores cálcicos, y por ello no se activa la vía refleja de los barorreceptores, lo cual solaparía el efecto al producir un aumento de los niveles plasmáticos de catecolaminas. Esto diferencia a la amlodipina de otros vasodilatadores puros como los nitritos, con los que se incrementa bruscamente la frecuencia cardíaca. A nivel renal, a través del bloqueo de los canales de calcio, se logra una vasodilatación de la arteriola aferente produciendo un aumento del flujo plasmático renal y también de la velocidad de filtrado glomerular. En menor medida, presentan un efecto natriurético al inhibir en la parte proximal de la nefrona la reabsorción de sodio, sin presentar efectos sobre el potasio y la volemia. Sus beneficios no sólo se centran en el ámbito farmacodinámico, sino también farmacocinético (1, 2). Farmacocinética de la amlodipina Se administra por vía oral, y su inicio de acción es rápido, a los 15-30 minutos se puede observar efectos vasodilatadores, alcanzando concentraciones máximas en plasma en 1-2 horas. Si se utiliza la vía endovenosa al cabo de 2-3 minutos sus efectos ya son evidenciables. Presenta una alta unión a proteínas plasmáticas y un volumen de distribución considerable, atravesando varias membranas, dentro de ellas la hematoencefálica como así también la placentaria. Esto explica por qué no puede ser removida por hemodiálisis y/o hemofiltración. Se metaboliza a nivel hepático, a través del citocromo P-450 subunidad 3A4, a metabolitos inactivos, y se elimina por riñón. Además, cabe agregar que sus propiedades farmacocinéticas permiten la administración por vía oral con un intervalo interdosis de 24 hs, aumentando la adherencia al tratamiento en comparación con otros fármacos. Otro punto positivo de la amlodipina en comparación con Tabla 1 Farmacocinética Mecanismo de acción Acciones farmacológicas Efectos adversos Contraindicaciones Dosis Amlodipina Administración vía oral, elevada unión a proteínas (95%) y alto volumen de distribución (21 L/kg, atraviesa BHE y placenta), metabolismo hepático, excreción renal, no dializable. Bloquea los canales de calcio tipo L. Mayor afinidad por el estado inactivo. Antihipertensivo, antianginoso, vasodilatador periférico, natriurético leve. Frecuentes: náuseas, vómitos y edemas en miembros inferiores. Graves: alteraciones de la conducción AV (muy raro), hipotensión arterial severa. Hipersensibilidad, TAS < 90 mmHg. Dosis habitual: 5 ó 10 mg. Se pueden utilizar en ciertas condiciones dosis de 2.5 mg o de 20 mg. EDITORIAL SCIENS // 11

los IECA y/o ARA II, es que no requiere ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal. La mayoría de los sujetos tratados pueden utilizar una dosis única de 5 o 10 mg. Sólo en casos aislados se requieren dosis más bajas (2.5 mg) o más altas (20 mg). Efectos adversos y riesgos de la amlodipina Es un fármaco con un perfil farmacocinético y farmacodinámico seguro. Los efectos adversos más frecuentemente observados con su uso son nauseas, vómitos y edemas periféricos. Respecto a este último, cuya incidencia no supera el 20%, es un efecto adverso benigno y principalmente estético. Se atribuye a la dilatación de las arteriolas precapilares, y a una dilatación indirecta de las venas comunicantes entre el sistema venoso profundo y periférico, aumentando la presión capilar hidrostática y facilitando la extravasación de líquido al espacio extravascular. Muchos pacientes, a pesar de la aparición de edemas, prefieren continuar utilizando la amlodipina dados sus beneficios. La combinación de amlodipina con IECA demostró reducir los edemas. En la literatura se encuentran descriptos mareos, enrojecimiento facial, bradicardias, bloqueo auriculo-ventricular, hipotensión arterial, fatiga, astenia, entre otros. Estos últimos efectos adversos son raros de observar en la práctica clínica. Otro punto a favor, en comparación con otros antihipertensivos comúnmente utilizados, es que no provoca tos ni angioedema. Dicho efecto adverso es potencialmente fatal y afecta entre el 0.15 al 0.23% de los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con enalapril u otros inhibidores de la ECA. El mismo se cree que se produce por la acumulación de cininas en las vías respiratorias, como la bradiquinina. Otra cuestión a mencionar es que no provoca alteraciones hidroelectrolíticas, si bien tiene un efecto natriurético leve como mencionamos previamente, el mismo es sutil sin alcanzar a provocar alteraciones sobre el medio interno, a diferencia de los iECA o ARA-II que elevan el potasio, los diuréticos tiazídicos que disminuyen el potasio, el magnesio, y el sodio e incrementan el calcio. Esto disminuye el riesgo de efectos adversos secundarios, dentro de ellos el riesgo de arritmias. Hasta aquí, claramente el perfil farmacológico general, favorece a la amlodipina por sobre otros fármacos, con múltiples beneficios y escasos riesgos. Usos no cardiológicos Se ha comprobado otras utilidades fuera del ámbito cardiovascular. Dentro de ellas se encuentran: • Su uso en pacientes con acalasia y/o espasmos esofágicos. • También está comprobado que, al inhibir los canales de calcio, relajan el musculo uterino disminuyendo la intensidad de las contracciones uterinas. • Para el tratamiento de la incontinencia urinaria que presenta hiperreactividad del detrusor. • En pacientes con enfermedades reumatológicas (principalmente esclerosis sistémica, lupus, y otra) que presenten fenómeno de Raynaud los bloqueantes cálcicos son unos de los pilares del tratamiento. Comparación con otros bloqueantes cálcicos Nifedipina es una dihidropiridina que provoca hipotensión brusca y taquicardia refleja, ha provocado empeoramiento del pronóstico de los pacientes con accidente cerebrovascular, y su provisión en Argentina es oscilante e interrumpida frecuentemente por parte de los laboratorios que la producen. Se requieren en promedio tres tomas diarias. Estas diferencias favorecen a amlodipina. Ditiazem es un bloqueante cálcico no dihidropiridínico (dibenzotieazepina) que ha sido evaluado y utilizado como antihipertensivo, antianginosos, y antiarrítmico. Sin embargo, su vida media corta, y el efecto bloqueante del nodo AV (con riesgo de bloqueos AV) favorecen el uso de amlodipina. Tanto diltiazem como verapamilo presentan efectos inotrópicos negativos los cuales son contraproducentes en pacientes con disfunción ventricular. Situaciones especiales Hipertensión y embarazo Es uno de los fármacos de primera línea en la HTA en embarazo, entre los fármacos considerados esenciales para la hipertensión, es el único recomendado, ya que los IECA y ARA-II son teratógenos, y los diuréticos tienen efectos contraproducentes al embarazo. Otros antihipertensivos utilizados en el embarazo son alfametildopa (3-4 dosis diarias, gran latencia de acción, potencial efecto sedativo, hepatotoxicidad, anemia inmunológica), hidralazina (2-3 dosis diarias, posible síndrome lúpico como efecto adverso) y labetalol (2-3 dosis diarias, bradicardias y bloqueos AV). Si bien la mayoría de los estudios utilizaron nifedipina, la mejor posología favorece el uso de amlodipina. Debido a lo mencionado sería la primer línea de tratamiento en mujeres jóvenes en edad fértil. El efecto teratogénico de los IECA se produce ya desde la primera semana, y es habitual que una mujer note su embarazo luego de varios días del mismo, por ello es desaconsejado el uso de los IECA en este grupo. Niños y adolescentes El fármaco es seguro y puede administrarse a partir del año de edad, ajustando las dosis según la edad y el peso. Se recomienda como dosis inicial 0.06 mg/kg/día y máxima a 0.34 mg/kg/día. Se debe tener en cuenta que las normativas estadounidenses más recientes (guías AHA 2017, CITA), utilizan punto de corte de HTA de 130/80, y con dicho valor 30% de la franja etaria de 20 a 40 años de edad son hipertensos, o dicho de otra manera, uno de cada tres personas de 20 a 40 años de estados unidos requiere fármacos antihipertensivos, por ello se debe garantizar la administración de fármacos seguros y efectivos que se puedan utilizar independientemente del sexo o etnia, e idealmente en una toma diaria, y amlodipina cumple dichos parámetros. 12 // EDITORIAL SCIENS

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