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48 - L Scévola y col. - Febrero 2008

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Psicosis lúpica versus psicosis corticoidea en el Lupus Eritematoso Sistémico

Psicofarmacología 8:48, Febrero 2008 Introducción El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune y de etiología desconocida, caracterizada por la afectación de múltiples órganos y sistemas. Las manifestaciones clínicas se caracterizan por un síndrome constitucional (fiebre, astenia, pérdida de peso), al que pueden agregarse manifestaciones mucocutáneas, musculoesqueléticas, renales, digestivas, cardíacas, pulmonares, hematológicas, y neuropsiquiátricas. Además de los anticuerpos antinucleares, que se hallan en la mayoría de los pacientes, se encuentran anticuerpos anti DNA, anti Sm, anti RNP, antihistonas, anti Ro, anti La y anticuerpos antifosfolípido (anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipinas) (1). El LES se desarrollaría cuando una persona genéticamente predispuesta se expone a uno o más factores ambientales que desencadenan la enfermedad (2). Las manifestaciones neuropsiquiátricas se presentan entre un 14 y un 75% de los pacientes con diagnóstico de LES en algún momento de su enfermedad (3) y comprenden un amplio espectro de síndromes, clasificados según el American College of Rheumatology como NPSLE (Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus) (4). Esta clasificación abarca los síndromes del sistema nervioso central (SNC), sistema nervioso periférico (SNP), sistema nervioso autónomo y síndromes psiquiátricos que se presentan en pacientes con LES en los que se han descartado otras causas del origen de los mismos. Dentro de las manifestaciones psiquiátricas se incluyen (5): • los trastornos de ansiedad. • las disfunciones cognitivas. • los trastornos afectivos. • las psicosis. No sólo la enfermedad sino también las infecciones sobreagregradas, los trastornos metabólicos, la ateroesclerosis y los fármacos empleados para la terapéutica, entre los que cabe mencionar a los glucocorticoides, pueden generar cuadros que requieren atención psiquiátrica y plantean la dificultad de diferenciar el origen de los síntomas psiquiátricos para instaurar un tratamiento (6). Los corticoides generan diferentes tipos de efectos adversos psiquiátricos, entre ellos se destacan la euforia, la labilidad emocional, las alteraciones de la conducta, los ataques de pánico, los trastornos afectivos, la psicosis y el delirium (7). Aunque la fisiopatología de la psicosis lúpica aún permanece desconocida, existen mecanismos implicados en la patogenia de los trastornos del SNC, incluyendo: • el daño vascular y perivascular mediado por inmunocomplejos (8). • la producción local de citoquinas e inducción de citotoxicidad mediada por células (9). • la interacción directa de autoanticuerpos con antígenos de la membrana neuronal (10). • la trombosis mediada por anticuerpos antifosfolipídicos (11, 12). Caso clínico Paciente de sexo femenino de 19 años de edad, con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) de 6 años de evolución (comenzó con dolores articulares y rush en alas de mariposa), en tratamiento con prednisona 16 mg/día. Consulta al servicio de Reumatología del Hospital Ramos Mejía por presentar úlceras necróticas en miembros inferiores, úlceras dolorosas en boca, dolor en puntada de costado derecho y dolor abdominal difuso. Además de laboratorio clínico e inmunológico correspondiente, se realizó una RMN de cerebro, informándose: “aisladas imágenes focales hiperintensas en T2 y FLAIR en sustancia blanca de ambos centros ovales, sin efecto de masa, edema vasogénico con realce post contraste. De carácter inespecífico, aunque probablemente vinculable a la enfermedad de base”. A los 5 días de internación en clínica médica la paciente presentó ansiedad, angustia, crisis de llanto, ideación paranoide de perjuicio, ideas megalómanas y alucinaciones auditivas, motivo por el cual el servicio de clínica médica solicita interconsulta a psiquiatría siendo medicada con haloperidol 3 mg/día y lorazepam 2,5 mg/día. Debido al compromiso renal se decide la realización de corticoterapia en altas dosis, a pesar del riesgo que esta indicación acarreaba de empeorar su estado psicopatológico, continuando con la administración del antipsicótico a igual dosis. A la semana de iniciado el tratamiento con haloperidol la paciente presentó mejoría de su cuadro psiquiátrico, presentando en su evolución reagudizaciones y remisiones aún bajo tratamiento con antipsicóticos. Días más tarde la paciente presenta un síndrome antifosfolipídico, como intercurrencia, por el que se decide comenzar un tratamiento de anticoagulación. Luego de plantear los posibles diagnósticos (ver más adelante), y una vez dada de alta la paciente, podemos concluir que los momentos de empeoramiento clínico del LES coinciden con los momentos de reagudización de su estado psicopatológico. La paciente permaneció bajo control psiquiátrico y medicada con antipsicóticos por dos meses. En la actualidad la paciente no se encuentra recibiendo medicación psicofarmacológica, a pesar de que sí continúa con el tratamiento correspondiente a su LES. Diagnóstico Teniendo en cuenta los criterios diagnósticos del DSM IV, la paciente recibió el diagnóstico de “Trastorno psicótico debido a enfermedad médica” ya que (13): • Presentó a lo largo de la exacerbación de su enfermedad médica alucinaciones e ideación delirante (Criterio A). • Se constató por datos de historia clínica, exploración física y pruebas de laboratorio, relación temporal entre la enfermedad de base y el trastorno psiquiátrico: la aparición del trastorno psicótico se había producido en el contexto de reagudización de LES. • Por otra parte, se constató mejoría de la signosintomatología psiquiátrica en forma paralela a la remisión de la signosintomatología de su enfermedad de base, con el tratamiento implementado con corticoides (Criterio B). • Se descartó la existencia de trastorno mental primario (Criterio C). • La alteración no apareció en el transcurso de un episodio de delirium (Criterio D). A pesar de la falta de evidencia que explique la fisiopatología subyacente en forma clara, se ha vinculado la sintomatología psicótica en el contexto de LES al síndrome antifosfolipídico. En el caso puntual presentado en este trabajo, la paciente presentó lesiones vasculares cutáneas y anticuerpos antifosfolipídicos, relacionados temporalmente con la aparición de síntomas neuropsiquiátricos. Dichas manifestaciones estarían en relación con la patogénesis de la signosintomatología psicótica (14). En el caso reportado, el valor de hipoalbuminemia que arrojó el laboratorio orientó inicialmente hacia el diagnóstico de psicosis inducida por corticoides. En relación a esto, algunos autores refieren la asociación de síntomas psicóticos de etiología glucocorticoidea, en pacientes con hipoalbuminemia. Los esteroides son biológicamente inactivos cuando se hallan unidos a albúmina, lo cual cobra relevancia cuando se utilizan esteroides sintéticos por su incapacidad de unión a la globulina transportadora de corticosteroides. En dicha circunstancia la albúmina sérica es EDITORIAL SCIENS // 29

Laura Scévola, Estefanía Calvet, Valeria Stella, Julia Teitelbaum, María Marletta, Miguel Vallejos responsable de su transporte. Por lo tanto, ante un estado de hipoalbuminemia, la fracción libre de esteroides aumenta, con lo cual el paciente queda expuesto a una mayor probabilidad de desarrollo de efectos adversos (56). Por otro lado, en casos de LES con afectación neuropsiquiátrica, es útil considerar la realización de métodos de diagnóstico por imágenes que permitan hacer observaciones acerca de la estructura y la función cerebral. Es así que la resonancia magnética nuclear (RMN) ha reemplazado a la tomografía axial computada (TAC) por su mayor sensibilidad (57). Por cuestiones de disponibilidad de recursos y facilidad de acceso, a la paciente en cuestión se le realizó una RMN cuyo informe figura en la sección correspondiente a la presentación del caso clínico. La prevalencia de alteraciones en la RMN realizada en pacientes con diagnóstico de LES varía entre el 19% (58) y el 70% (59), de acuerdo con las poblaciones estudiadas. Las imágenes en T2 identifican procesos patológicos que son causa de edema siendo éste más sensible que T1 en la detección de anormalidades en pacientes con LES neuropsiquiátrico. Con la utilización de la técnica de (Fluid attenuating inversion recovery), se atenúa la señal de LCR y se acentúan las correspondientes a áreas de edema, aumentando aún más la utilidad del modo T2 de la RMN (60, 61). Si bien en casos de trastornos neurológicos focales pueden observarse lesiones periventriculres y subcorticales en sustancia blanca (62), estas lesiones son inespecíficas y pueden adjudicarse a otras etiologías distintas de trastornos neuropsiquiátricos por LES (63). En el contexto del LES, los trastornos neuropsiquiátricos se asocian más comúnmente con lesiones transitorias en sustancia blanca e hiperintensidades parcheadas en sustancia gris que generalmente no se relacionan con territorios irrigados por grandes vasos (62, 64). Diagnósticos diferenciales Los posibles diagnósticos diferenciales que se plantearon fueron: • Trastorno psiquiátrico primario. • Reacción psicológica al LES. • Trastorno psicótico inducido por sustancias (en este caso puntual en lo respectivo al tratamiento con glucocorticoides). Los dos primeros fueron descartados tras entrevistas familiares e individuales y por la relación temporal existente de los síntomas neuropsiquiátricos y la reagudización de la enfermedad reumatológica subyacente. Con respecto al tercer punto, se estima que los corticoides generan efectos adversos psiquiátricos en el 3 al 10 % de los pacientes. Entre ellos se describen: euforia, labilidad emocional, alteraciones de la conducta, ataques de pánico, trastornos afectivos, psicosis y delirium (7). En los pacientes con LES los eventos psiquiátricos inducidos por el tratamiento con corticoides, pueden ser difíciles de distinguir de las manifestaciones neuropsiquiátricas propias del LES. Esta situación se explica por la ausencia de marcadores clínicos específicos para corticoides y por la falta de previsibilidad en la aparición de efectos adversos psiquiátricos en relación con los distintos regímenes utilizados. Las posturas a implementar en cuanto al manejo clínico de esta situación varían según los diferentes autores. Algunos proponen incrementar la dosis de esteroides y evaluar respuesta clínica en los días subsiguientes, mientras que otros proponen disminuir rápidamente o suspender la dosis de esteroides en caso de que éstos estuvieran provocando los eventos adversos psiquiátricos (15). En el caso aquí planteado, se evidenció una mejoría de los síntomas psiquiátricos a pesar del aumento de la dosis de esteroides. Revisión de marcadores serológicos Autoanticuerpos anti proteínas p ribosomales Numerosos estudios han investigado la asociación entre la presencia de estos marcadores serológicos y la presencia de trastornos neuropsiquiátricos en pacientes con diagnóstico de LES. Dicho marcador muestra una prevalencia variable de entre el 6 y el 46% (16, 17, 18, 19) en pacientes con LES de acuerdo con diferentes poblaciones étnicas y factores genéticos, que podrían dar cuenta de dicha variabilidad (19, 20). Sin embargo, los estudios realizados arrojan conclusiones dispares. Algunos de ellos no han podido ser concluyentes acerca de la asociación de dicho marcador serológico con la presencia de manifestaciones neuropsiquiátricas, dentro de las cuales se encentra la psicosis lúpica (16, 17, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34). Las etnicidades diferentes, el bajo número de pacientes, el diseño retrospectivo que dificulta la evaluación de presencia simultánea de anticuerpos y determinados hallazgos clínicos y/o de laboratorio, y las diferencias en el método utilizado para la detección de autoanticuerpos anti p, entre otras razones, pueden dar cuenta de estas discrepancias (18, 33, 34). En un estudio realizado con diseño prospectivo para investigar la asociación de los anticuerpos anti proteína ribosomal p y las manifestaciones neuropsiquiátricas de LES (23), la prevalencia de anticuerpos anti p fue de aproximadamente el 12%, en concordancia con la prevalencia detectada en otros estudios sobre poblaciones europeas (23, 25, 32). Aunque los valores de anticuerpos anti p varían a lo largo del tiempo (23, 25, 29) de acuerdo con el estudio citado, impresiona un rasgo estable en los pacientes con LES con inicio a edades por debajo de los 33 años. Este dato concuerda con la evidencia de una predisposición genética a la producción de anticuerpos anti p (19, 20) y con una mayor prevalencia de anticuerpos anti p en las poblaciones de pacientes con LES con inicio en la juventud. Este estudio se realizó sobre una serie de pacientes con diagnóstico de LES (n = 149) utilizando el método de ELISA de alta sensibilidad para la detección de anticuerpos anti proteína p ribosomal. Sin embargo, luego de analizar los datos recabados de acuerdo con la clasificación de el American College of Rheumathology (ACR), este estudio no encontró asociación significativa entre las manifestaciones neuropsiquiátricas de LES y la presencia de anticuerpos anti proteína p ribosomal. Estos resultados concuerdan con la mayoría de los estudios publicados hasta la fecha del citado artículo, ya que las asociaciones positivas con alteraciones cognitivas o compromiso orgánico del SNC sin enfermedad psiquiátrica han sido sólo esporádicamente reportadas (26, 27, 31, 32, 36, 37). Por otro lado la falta de asociación con trastornos psiquiátricos disiente con los resultados de otra serie de estudios (17,19, 38, 39, 24,28, 29, 30, 31). Metaloproteasas de la matriz extracelular (MMP) Constituyen mediadores inflamatorios pertenecientes a la familia de endoperoxidasas que, tienen la capacidad de degradar matriz extracelular (40). Específicamente la MMP-9, la cual es una gelatinasa secretada por una variedad de células en la pared vascular que incluyen: los macrófagos, los linfocitos T y las células endoteliales y de músculo liso (41). Un estudio reciente (42) examinó la asociación entre los niveles circulantes de MMP-9 y las manifestaciones neuropsiquiátricas de LES. Aunque no se encontraron diferencias significativas en los niveles de MMP-9 entre los pacientes con LES y los controles sanos, los niveles elevados de MMP-9 demostraron una asociación con las manifestaciones neuropsiquiátricas (incluyendo psicosis lúpica y particularmente en lo referente a deterioro cognitivo) en los pacientes con diagnóstico de LES (36). 30 // EDITORIAL SCIENS

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