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48 - MJ Scolari y GB Acosta - Febrero 2008

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La neurotransmisión gabaérgica durante el desarrollo del sistema nervioso central

Mariano José

Mariano José Scolari, Dra. Gabriela Beatriz Acosta Introducción El ácido γ - aminobutírico (GABA), es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC) maduro de los mamíferos (1, 2). Durante el desarrollo postnatal temprano, el GABA actúa como neurotransmisor excitatorio, sirviendo como factor de migración neuronal y neurotrófico, además de participar en la sinaptogénesis (1, 3, 4, 5, 6, 7). El sistema GABAérgico cuenta con una extensa maquinaria molecular compleja, que le permite llevar acabo sus acciones, incluyendo enzimas para su síntesis y metabolismo, receptores de membrana y proteínas transportadoras (1, 8). Todas estas moléculas le permiten al GABA llevar a cabo sus acciones tanto en el neurodesarrollo como en la vida adulta. Los receptores de GABA (RGABA) se dividen en dos categorías: ionotrópicos: RGABA A y RGABA C , y metabotrópico: RGABA B (9). Junto con las moléculas transportadoras, estos receptores, modulan las acciones GABAérgicas. De este modo el funcionamiento de los GATs, junto con el de los RGABA determina la correcta funcionalidad y desarrollo de las sinapsis durante la maduración del SNC, por lo cual se las considera moléculas de vital importancia. En el presente trabajo se describirá detalladamente la expresión postnatal de cada una de las moléculas reguladoras y responsables de la neurotransmisión GABAérgica durante el desarrollo de la corteza cerebral. Los días postnatales (PD) considerados en esta reseña, comprenderán desde el nacimiento del individuo (PD 0) hasta su edad adulta (PD 540). Para cada molécula se describirán los eventos de expresión de la proteína considerada, en los días postnatales proporcionados por la bibliografía. Los estudios realizados para cada componente del sistema GABAérgico no siempre fueron hechos en el mismo día postnatal, sin embargo, esto no presenta ningún impedimento para la comparación del perfil de expresión de cada molécula. A pesar de todo ello, al finalizar cada sección se encontrará un esquema general que permitirá distinguir FIGURA 1 Esquema simplificado de la corteza cerebral. Nótese que la lámina VI se divide en dos laminaciones , a y b. SB: sustancia blanca. FIGURA 2 Áreas funcionales de la corteza cerebral humana (Guyton AC. Anatomía y fisiología del sistema nervioso. 2004; Ed. Panamericana. p. 21.). fácilmente el perfil de expresión de la estructura en ella considerada. Breve introducción neuroanatómica de la corteza cerebral Básicamente la corteza cerebral está compuesta por varias láminas celulares numeradas del I al VI, hasta llegar a la sustancia blanca. La lámina IV está precedida en la parte superior por la zona marginal (MZ), adyacente a ella, y el plato cortical (CP) que le sigue a la MZ (1, 10, 11). Con la finalidad de facilitar al lector la comprensión del texto subsiguiente y de la ubicación anatómica de las estructuras que se mencionarán en él, se muestra un esquema simplificado de la corteza cerebral en la figura 1. En la figura 2, se muestra el esquema funcional de la corteza cerebral el cual incluye muchas de la regiones que se mencionarán en este texto. Transportadores de GABA La regulación de los niveles extracelulares de GABA es esencial para un normal desarrollo y funcionamiento del SNC. El principal mecanismo por el cual los niveles del neurotransmisor son regulados, es a través de la captación de alta afinidad, Na + - dependiente, llevada a cabo por proteínas transportadoras localizadas tanto a nivel sináptico como glial, denominadas transportadores de GABA (GATs) (1). De los GATs identificados y clonados hasta el momento se destacan el GAT-1, el GAT-2 y el GAT-3, aunque también existe una cuarta isoforma, el BGT-1 (Transportador de betaína / GABA), que no será analizado en esta reseña. Si bien todas estas moléculas transportadoras poseen alta afinidad y selectividad por el GABA, presentan características diferenciales en cuanto a su farmacología, localización y funcionalidad (3, 12, 13). De hecho, los niveles de expresión durante el desarrollo postnatal del SNC varía de forma marcada entre uno y otro transportador (3, 14). Existe, otro GAT, localizado intracelularmente, que es el transportador de GABA vesicular (VGAT), el cual tiene una función primordial en el normal desarrollo del cerebro inmaduro (14). • GAT-1 Junto con el GAT-3, este transportador constituye una de las isoformas más importantes de los GATs. Tanto el GAT-1 como el GAT-3 son proteínas específicas del cerebro (3, 15, 16, 17). Este transportador posee la particularidad de encontrarse tanto en neuronas como en células gliales y es la isoforma principal de los GATs en el cerebro maduro (1). PD 0 En este estadio, el mayor nivel de expresión se localiza en la mitad superior de la lámina I, mientras que en la capa VIb es solo moderada, y débil en el CP (3). PD 2 a 5 En el PD 2 la expresión cortical de GAT-1 se incrementa en todas las láminas corticales con excepción de la I, que se mantiene relativamente constante respecto al PD 0. Si bien el incremento en la expresión es prácticamente global, se acentúa particularmente desde la lámina V, hasta la porción basal del CP, permitiéndose la diferenciación de la lámina IV. Durante el PD 5 se describe una intensa expresión en las capas corticales adyacentes al CP, especialmente la IV. Sin embargo, se observa un descenso significativo del nivel de expresión en las láminas I y VIb en comparación con los PD 0 y 2 (3). PD 10 a la edad adulta En el PD 10 el nivel de expresión del GAT-1 se incrementa significativamente en las capas II y VI, y particularmente en el intervalo laminar II a IV, en comparación con el PD 5. De forma contraria la detección del transportador en la capa I decrece marcadamente. Entre los PD 20 a 45 la intensidad de expresión continúa creciendo hasta los niveles adultos. Esto indica que el perfil adulto de expresión del GAT-1 se alcanza a partir de segundo mes postnatal (3). 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:48, Febrero 2008 Resumiendo, el GAT-1 se expresa en todas las láminas corticales, incluyendo la lámina I y la sustancia blanca. Sin embargo, la mayor cantidad de esta proteína se observa en la franja que abarca las láminas II a VIb, siguiendo un perfil de expresión laminar. La figura 3 muestra el perfil de expresión del GAT-1 en las capas I y VIb, las cuales exponen cambios de expresión en todos los PD mencionados en función de la edad del individuo. • GAT-2 El GAT-2, es la isoforma menos abundante de las que aquí se discuten. Si bien han sido detectados bajos niveles de GAT-2 en neuronas GABAérgicas, este transportador es considerado como extraparenquimal y su localización predominante se limita a células leptomeníngeas y ependimales (1, 14, 18). Como la bibliografía disponible no describe la distribución cortical de este transportador, debido a su localización, es difícil hacer un análisis de expresión como se hizo con el GAT-1. Sin embargo, una breve descripción sobre sus niveles de expresión puede ser llevada a cabo. En todos los estadios postnatales, el GAT-2 se detecta en la capa aracnoide y en la trabécula aracnoide del espacio subaracnoideo. En algunos casos, se observa expresión del GAT-2 a través de todo el diámetro de los vasos sanguíneos que irrigan la corteza. Esta última característica ocurre principalmente entre los PD 0 y 5, pudiéndose considerar a este transportador como la principal fuente de GABA periférico. Desde el PD 10 en adelante el nivel de expresión del GAT-2 alcanza un valor similar al observado en los estadios adultos (14). FIGURA 3 Perfil de expresión del GAT-1 durante el desarrollo postnatal en las láminas I y VIb. • GAT-3 Como se mencionó anteriormente, esta isoforma del transportador de GABA se encuentra entre las más abundantes junto con el GAT-1. Sin embargo, a diferencia del GAT-1, el GAT-3 es la isoforma predominante durante los primeros estadios postnatales regulando la excitabilidad neuronal en esas épocas (1, 19). Otra diferencia con GAT-1 es que GAT-3 tiene localización exclusiva en los astrocitos (1, 14). PD 0 La expresión del GAT-3 en este estadio se observa en todas las zonas corticales, siendo el CP y la lámina I los que muestran los niveles de expresión más altos, mientras que las láminas V y VI los más bajos (14). PD 2 a 5 Durante el período comprendido entre PD 2 y PD 5, la expresión del GAT-3 se incrementa respecto al nacimiento concentrándose principalmente en células gliales del CP y la lámina IV. De forma similar al GAT-2, en todas las capas corticales, los vasos sanguíneos se ven rodeados por el GAT-3. Un muy pequeño porcentaje de células con morfología neuronal mostraron expresar este transportador (14). PD 10 Durante la segunda semana postnatal la expresión del GAT-3 continúa aumentando en la lámina IV, pero el nivel de expresión observado en la lámina I es menor que el detectado en edades más tempranas. En este estadio ya no se detectan células con morfología neuronal que expresen el GAT-3 (14). PD15 a la edad adulta En el PD 15 se produce lo que se conoce como el “switch” de expresión adquiriendo la corteza un perfil de expresión similar al que se observa en la edad adulta. Las capas de mayor expresión son la IV y Vb mientras que la VI y la Va, muestran los niveles más bajos. Ya no se observa expresión del transportador circundando vasos sanguíneos. A partir del PD 20 en adelante, se observa una disminución global en la expresión del GAT-3 en todas las zonas corticales, estableciéndose el perfil adulto donde la expresión del GAT-3 es baja (14). La figura 4 muestra el perfil de expresión del GAT-3 durante el desarrollo postnatal en el CP y la lámina IV. Teniendo en cuenta los datos descriptos para el GAT-1 y los recién mencionados, existe evidencia para reafirmar que el GAT-1 es el transportador de GABA predominante en el cerebro adulto, mientras que el GAT-3 lo es en el cerebro inmaduro, como se había citado anteriormente. • VGAT El transportador vesicular de GABA, es esencial para que tenga lugar la neurotransmisión GABAérgica, ya que introduce GABA dentro de las vesículas presinápticas utilizando un gradiente de protones. De esta manera, el GABA queda almacenado para ser liberado tras la llegada de un potencial de acción al terminal presináptico (14). Es por esto, que se analizará aquí el patrón de expresión postnatal de este transportador. PD 0 a 2 Durante este período la expresión del VGAT se limita prácticamente a la lámina I donde muestra una fuerte expresión respecto del resto de la corteza (20). PD 5 La intensidad de expresión cortical aumenta respecto de los PD 0 y 2, siendo, aún, la lámina I el sitio de mayor expresión (20). PD 10 En este estadio la expresión del VGAT se observa claramente en toda la corteza y es la edad a la que la lámina I muestra su máximo nivel de expresión, le siguen la capa IV y la V (20). PD 15 a la edad adulta La intensidad de expresión del VGAT se incrementó de forma moderada en la lámina Va, en el PD 15, y de forma más intensa a partir del PD 20, mientras que la capa I muestra un marcado descenso en la expresión. En este estadio, las capas IV, Vb y la I son las de mayor nivel de expresión, seguidas por las láminas II y III (20). Análisis A pesar de que la bibliografía no aporta datos cuantitativos claros sobre la expresión de los GATs, sino más bien cualitativos, en base a la inmunoreactividad detectada en los ensayos de expresión realizados, es posible hacer un análisis, también cualitativo, en base a los gráficos obtenidos en esta parte del trabajo. Este análisis cualitativo, nos permitirá entender los perfiles de expresión del GAT-1, el GAT-3 y el VGAT y la importancia de ellos para la neuroquímica de la corteza cerebral en desarrollo. Obsérvese, que, para el caso del GAT-1, su expresión en la lámina I es muy elevada en el PD 0 y decae inmediatamente a partir del PD2, sucediendo algo similar en la lámina IV aunque a un nivel de expresión más bajo. Hasta llegado aproximadamente el PD 10 la expresión, en la lámina I, del GAT-1 continúa decreciendo hasta casi igualar los niveles en la lámina IV, donde se registra un leve aumento en ese estadio. A partir de ahí, el nivel de expresión en ambas zonas se mantiene casi constante hasta llegado el PD 20 donde comienza a aumentar en ambas láminas hasta alcanzar los niveles adultos. Es decir que la pendiente del perfil de expresión para el GAT-1 a partir de PD 20 es positiva (Figura 3). EDITORIAL SCIENS // 23

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