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5 - LM Zieher, LR Guelman - Noviembre 2005

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Bases neurobiológicas de la adicción a la nicotina

5 - LM Zieher, LR Guelman - Noviembre

Bases neurobiológicas de la adicción a la nicotina Prof. Dr. Luis María Zieher, Ex Profesor Regular Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología, 1 a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Investigador Principal del CONICET. Director de la Maestría de Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Presidente del Comité Independiente de Ética para ensayos de Farmacología Clínica, FEFYM. Dra. Laura Ruth Guelman, Bióloga. Dra. de la Universidad de Buenos Aires. Jefa de Trabajos Prácticos. 1 A Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Investigadora del CONICET. Resumen La naturaleza adictiva de la nicotina representa una epidemia global. Aproximadamente un 20 % de todas las muertes se deben a enfermedades relacionadas con el hábito de fumar, sugiriendo que un alto porcentaje de muertes podrían prevenirse. La nicotina, a través de su interacción con el sitio de unión al ligando de su receptor ionotrópico pentamérico, induce el pasaje de sodio (Na + ) y potasio (K + ) a través del canal. En las neuronas dopaminérgicas y GABAérgicas del área tegmental ventral (ATV), sustrato de los circuitos de recompensa y aversión, existen receptores nicotínicos (nAchRs) que, al ser activados por la nicotina, inducen un incremento en la liberación de dopamina (DA) y son, a su vez, desensibilizados. El efecto gratificante en las fases tempranas agudas de la exposición a nicotina parece ser independiente de la dopamina. En la fase aguda, acciones directas de la nicotina sobre receptores nicotínicos ubicados sobre neuronas GABAérgicas, que poseen las subunidades a4/b2, y acciones indirectas sobre receptores nicotínicos que modulan presinápticamente la liberación de glutamato y que poseen la subunidad a7, exhiben efectos motivacionales. Luego de una exposición prolongada, se induce la desensibilización del sistema GABAérgico que interviene en la gratificación y se sensibilizan las proyecciones dopaminérgicas, produciéndose un shift de la señalización de gratificación hacia la neurotransmisión dopaminérgica, desarrollándose la conducta de uso compulsivo de la nicotina. En conclusión, la participación de ciertas subunidades del receptor nicotínico (nAchR) en cada fase podría indicar la vulnerabilidad de un determinado individuo a la conducta de adicción a nicotina. Palabras clave Nicotina, gratificación, nAchRs, ATV, NAc. Abstract The addictive nature of nicotine is a global epidemic. Around a 20 % of the deaths are due to diseases related with smoking, suggesting that a high percentage of deaths could be avoided. Nicotine induces the flux of Na+ and K+ through a channel by interacting with the binding site of its ionotropic pentameric receptor. In dopaminergic and GABAergic neurons from the Ventral Tegmental Area (VTA), a region involved in rewarding and aversion circuits, there are nicotinic receptors (nAchRs) which, after nicotine activation, induce DA release and thereafter are desensitized. The rewarding effect in early acute phases of nicotine exposure seems to be independent of DA. In the acute phase, direct actions of nicotine on a4/b2-containing nicotinic receptors localized on GABAergic neurons as well as indirect actions on a7-containing nicotinic receptors localized presinaptically on glutamatergic neurons, exhibit motivational effects. In the chronic phase, nicotine induces a desensitization of the GABAergic system (which is part of the brain reward circuit) and a sensitization of aminergic projections, leading to a shift in the role of dopaminergic neurotransmission in reward signalling and to a development of a compulsive nicotine use. In conclusion, the participation of certain nAchR subunits in each phase of nivotine exposure could be responsible of the individual vulnerability to a nicotine addictive behavior. Key words Nicotine, reward, nAchRs, VTA, NAc. Introducción La naturaleza adictiva de la nicotina representa una epidemia global. Aproximadamente un 20 % de todas las muertes se deben a enfermedades relacionadas con el hábito de fumar, sugiriendo que un alto porcentaje de muertes se podría prevenir. Desde la identificación de la nicotina como el principal componente psicoactivo del tabaco, las investigaciones se centraron en sus acciones sobre el sistema nervioso central (SNC). La dopamina (DA) ha sido asociada como transductora de las señales de recompensa generadas por diferentes drogas psicoactivas como la nicotina, ya que la autoadministración de droga activa la vía mesolímbica y libera DA. Sin embargo, recientes trabajos han demostrado que la DA también está relacionada con estímulos aversivos. En este trabajo se describirá la participación de subtipos específicos del receptor nicotínico, de las neuronas dopaminérgicas y las no dopaminérgicas del área tegmental ventral (ATV), tanto en los efectos de gratificación (reward) como en los efectos aversivos (aversive motivational properties) de la nicotina. Se ha sugerido que la sensibilidad relativa de un individuo a las propiedades aversivas o de recompensa de la nicotina podría ser un predictor de la probabilidad de transformarse en un adicto al tabaco. El receptor nicotínico Ampliamente distribuido en el SNC y en estructuras nerviosas periféricas como los ganglios autonómicos y la placa mioneural, el receptor a la nicotina es un complejo pentamérico (está formado por 5 subunidades que delimitan un poro) que funciona como canal iónico activado por ligandos (Figura 1). Su ligando endógeno es la acetilcolina (Ach) y el receptor nicotínico neuronal (nAchR) es uno de los grandes subtipos de los receptores nicotínicos colinérgicos. Se han identificado 12 subunidades diferentes que se designaron como: l a2-a10 l b2-b4 las cuales conforman el receptor a través de diferentes com- 18 | noviembre 2005 | farmacologíaCardiovascular

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25 - Editorial - Marzo de 2014
25 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2014
25 - EM Ylarri - Marzo de 2014
24 - L Allegro - Noviembre de 2013
24 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2013
24 - P Forcada - Noviembre de 2013
24 - D Drazeta - Noviembre de 2013
23 - L Allegro - Octubre de 2013
23 - A Carli, B Kennel - Octubre de 2013
23 - F Lipszyc - Octubre de 2013
23 - C Kotliar y col. - Octubre de 2013
22 - L Allegro - Agosto de 2013
22 - A Carli, B Kennel - Agosto de 2013
22 - A Vicario - Agosto de 2013
22 - A Vicario, G Cerezo - Agosto de 2013
21 - L Allegro - Mayo de 2013
21 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2013
21 - E Zaidel y col. - Mayo de 2013
21 - EM Ylarri - Mayo de 2013
20 - L Allegro - Marzo de 2013
20 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2013
20 - EM Ylarri - Marzo de 2013
20 - Y Castaño - Marzo de 2013
19 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2012
19 - JL Cacharrón - Noviembre de 2012
19 - N Alvarez - Noviembre de 2012
17 - L Allegro - Julio de 2012
17 - A Carli, B Kennel - Julio de 2012
17 - D Serrani - Julio de 2012
16 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2012
16 - JL Cacharrón - Mayo de 2012
16 - I Recavarren y col. - Mayo de 2012
15 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2012
15 - JL Cacharrón - Marzo de 2012
15 - A Cozzarin y col. - Marzo de 2012
14 - A Carli, B Kennel - Septiembre de 2011
14 - A Diaz - Septiembre de 2011
14 - MA Giorgi y col. - Septiembre de 2011
13 - L Allegro - Julio de 2011
13 - A Carli, B. Kennel - Julio de 2011
13 - LM Pupi - Julio de 2011
13 - EM Ylarri - Julio de 2011
12 - L Allegro - Mayo de 2011
12 - EM Ylarri - Mayo de 2011
12 - E Antezana Chavez y col. - Mayo de 2011
12 - PS Lipszyc - Mayo de 2011
11 - L Allegro - Marzo de 2011
11 - MS Grenóvero, J Basualdo - Marzo de 2011
11 - C Kotliar - Marzo de 2011
11 - EM Ylarri - Marzo de 2011
10 - L Allegro - Agosto de 2010
10 - MS Grenóvero, J Basualdo - Agosto de 2010
10 - EJ Zaidel - Agosto de 20
10 - G Lavenia - Agosto de 2010
9 - L Allegro - Mayo de 2010
9 - JP García, LC Millán - Mayo de 2010
9 - RM Ferrari - Mayo de 2010
8 - L Allegro - Marzo de 2010
8 - MS Grenóvero, J Basualdo
8 - AE Picarel - Marzo de 2010
8 - A Gutiérrez - Marzo de 2010
7 - L Allegro - Octubre de 2009
7 - HA Costa - Octubre de 2009
7 - EM Ylarri - Octubre de 2009
6 - L Allegro - Marzo 2006
6 - LM Zieher - Marzo 2006
6 - R Ferrari, E Zaidel - Marzo 2006
6 - J Bustamante - Marzo 2006
6 - MP Scolnik, F Devoto - Marzo 2006
5 - L Allegro - Noviembre 2005
5 - EM Ylarri, P Lipsyc - Noviembre 2005
5 - LM Zieher, LR Guelman - Noviembre 2005
4 - L Allegro - Septiembre 2004
4 - L Juncos - Septiembre 2004