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5 - LM Zieher, LR Guelman - Noviembre 2005

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Bases neurobiológicas de la adicción a la nicotina

’ binaciones de las

’ binaciones de las subunidades a y b. Las subunidades a7, a8 y a9 pueden también formar receptores homoméricos, esto significa que, las 5 subunidades que los conforman son idénticas (1, 2, 3). Cuando el ligando se une a un sitio específico ubicado en la región extracelular del canal, induce un cambio conformacional (una leve rotación de las subunidades) que gatilla la apertura del canal en microsegundos. De esta manera, pueden existir 3 estados conformacionales del receptor: cerrado, abierto y desensibilizado, los cuales se encuentran regulados dinámicamente a través de las tasas de asociación o disociación (Kon- Koff) de los ligandos agonistas. Al fijarse el agonista al receptor, el canal se abre (confórmero abierto) permitiendo el pasaje de cationes, como el sodio (Na + ), el potasio (K + ) y en menor proporción el calcio (un 10 % de la corriente que se genera), por el poro del canal. La ubicación del receptor puede ser somática o en proyecciones neuronales, permitiendo que estos receptores señalicen sobre: l Cuerpos neuronales l Estructuras presinápticas l Estructuras postsinápticas La clasificación de los receptores nicotínicos (nAchR) se realiza en base a la subunidad alfa participante, ya que ésta es donde se fijan los ligandos que operan sobre el canal. Circuito de recompensa El centro neurálgico del circuito de la gratificación (reward) a nivel de los ganglios de la base (GB) es el Nucleus Accumbens (NAc), ubicado en el estriado ventral, cuya mayor aferencia dopaminérgica proviene del ATV. A su vez, a nivel cortical, la corteza prefrontal (CPF), la corteza órbitofrontal (COF) y la corteza cingulada anterior (CCA) son estructuras que funcionan en conjunto con el estriado (nivel subcortical). De ello se deduce que el NAc opera como un articulador de eventos emocionales, ya que recibe aferencias de cortezas de asociación. Las señales pueden comenzar en la COF y la CCA, alcanzando la corteza (shell) del NAc. De ahí, las eferencias se dirigen al pálido y desde allí a las cortezas motoras, conectando con el núcleo del NAc que liga con el estriado motor (dorsal). La CCA monitorea, por ejemplo, si un estímulo determinado es capaz de generar gratificación (reward) en un animal expuesto a una sustancia de abuso potencial. La CPF se activa cuando el animal se encuentra ante una vivencia de gratificación y simultáneamente se activa el estriado dorsal, el área suplementaria motora (ASM) y la corteza motora (CM) áreas que programan, secuencian y ejecutan las acciones tendientes al consumo y el contexto en que se realiza. El NAc (estriado ventral) es el partícipe fundamental de la vivencia de gratificación, dado que es el mayor receptor de las aferencias dopaminérgicas (provenientes del ATV) y glutamatérgicas (provenientes de la amígdala, el hipocampo y la CPF). Las aferencias dopaminérgicas provenientes del ATV liberan DA que, al incrementarse en el NAc genera la vivencia de gratificación, la conducta de búsqueda (seeking) y los componentes aversivos involucrados con el consumo particular. A través de receptores dopaminérgicos de tipo D 1 , la DA tiende a inhibir a la neurona del tipo MSSN (tamaño mediano espinosa) GABA-dinorfínica, mientras que las aferencias glutamatérgicas estimulan a la neurona inhibitoria GABAérgica, lo que modula el efecto neto de la aferencia dopaminérgica (3). En ese sentido, el reclutamiento de receptores glutamatérgicos AMPA potencia y refuerza la activación de los receptores NMDA. Si la CPF decide la extinción de la conducta de abuso, lo hace activamente a través de la síntesis de subunidades G1 y G2 del receptor AMPA y su reclutamiento a nivel de la densidad postsináptica, lo que cambia la proporción NMDA/AMPA (Figuras 2 y 3). Así, la extinción activa de la conducta aumenta la inhibición del pálido ventral por las neuronas MSSN-GABA-Dyn del NAc, con lo que disminuye tanto el consumo como la conducta de búsqueda. Otro mecanismo que se opone a la acción de la DA en el NAc es una retroalimentación negativa por un axón recurrente de las MSSN-GABA-Dyn cuyo neurotransmisor es la dinorfina y frena la liberación de DA por activación de receptores KOP (kappa opioides). Este es el sitio de acción de la buprenorfina, agonista de receptores KOP, empleada en los tratamientos de deshabituación (4). Figura 2 Figura 1 A) H 2 N HOOC NH 2 COOH H2 N Extracelular Citoplasma sitio de unión del ligando M 1 M 2 M 3 M 4 COOH receptores AMPA ATV DA (-) D 2 D 2 CPF GLU (+) receptores NMDA Ca 2+ Ca 2+ ’ Ca 2+ ’ Canales de Ca 2+ Neurona del NAc GABA B) Receptores nicotinicos (nAChRs) presinápticos Preterminal del receptor nicótinico neuronal (nAChRs) Receptores nicotinicos (nAChRs) postsinápticos AMG GLU (+) Inhibe la gratificación Inhibe la búsqueda de droga Incrementa la aversión Las neuronas del NAc tónicamente inhiben los procesos relacionados con recompensa o gratificación mediante un balance entre las influencias corticales excitatorias provenientes de CPF y la amígdala, y las influencias inhibitorias mediadas por terminales dopaminérgicos provenientes del ATV vía receptores D 2 . El NAc tiene bajas frecuencias de firing y el influjo de Ca 2+ vía receptores NMDA y canales de Ca 2+ no genera eventos genómicos. Modificado de: Laviolette SR, van der Kooy D. The neurobiology of nicotine addiction: bridging the gap from molecules to behaviour. Nat Rev Neurosci 2004;5:55-65. Modificado de: Carlezon WA Jr, Wise RA.Unmet expectations: the brain minds. Nat Med 2003;9:15-6. farmacologíaCardiovascular | noviembre 2005 | 19

Ca 2+ Ca 2+ Área Tegmental Ventral (ATV) El ATV es una región del cerebro medio involucrada en los efectos de recompensa motivacional para gran variedad de drogas de adicción: cocaína, alcohol, opiáceos y nicotina. Se ubica en la inmediata vecindad de la substantia nigra, por lo que se designa también como “área paranígrica” (grupo DA A10). La substantia nigra (grupo DA A8 y A9) da origen a las neuronas dopaminérgicas de la vía nigro-estriada. El ATV (área A10) da origen a las proyecciones dopaminérgicas que conforman la vía mesolímbica, que proyectan al cerebro límbico (principalmente al NAc), y la vía mesocortical, que proyecta a áreas corticales (en particular a la CPF), constituyendo en su conjunto la vía mesolimbocortical. Por otro lado, una población de neuronas GABAérgicas del ATV proveen la aferencia inhibitoria a las neuronas dopaminérgicas del área A10, junto con las proyecciones GABAérgicas descendentes a la región mesopontina del tallo cerebral, incluyendo el núcleo tegmental pedúnculo pontino (TPP). De esta manera, ambas poblaciones neuronales, dopaminérgicas y GABAérgicas, están involucradas en el procesamiento de las señales de recompensa o gratificación (1). El ATV también recibe aferencias excitatorias glutamatérgicas y colinérgicas del TPP y su área adyacente, el núcleo laterodorsal tegmental (LDT), y aferencias inhibitorias (GABAérgicas) del TPP (Figura 4). Este último es un núcleo conformado por neuronas colinérgicas y GABAérgicas. En el ATV, hay receptores nicotínicos (nAchRs) que se ubican y son activados por la nicotina en ambas poblaciones de neuronas: dopaminérgicas y GABAérgicas. Las neuronas dopaminérgicas expresan las subunidades a2-a7 y b2-b4, que pueden generar tres distintos subtipos de receptor, de los cuales uno es receptor homomérico formado por 5 subunidades a7 (sólo presente en el 50 % de las neuronas DA del ATV y no en la substantia nigra adyacente). Las neuronas GABAérgicas expresan predominantemente receptores nicotínicos colinérgicos con subunidades a4/b2. La administración de nicotina (en rango de concentración de autoadministración), incrementa la liberación de DA en el NAc Figura 3 y activa potentemente a las neuronas DA del ATV (efecto reforzador o recompensador). Luego se produce una desensibilización de los nAchR como consecuencia de la exposición continuada a la nicotina (tolerancia a la nicotina). Esto explica porqué los fumadores disfrutan más el primer cigarrillo del día, cuando todavía el receptor no tiene una desensibilización prolongada. Sin embargo, la activación dopaminérgica por nicotina no guarda una relación escalar directa con la recompensa conductual. De esta manera, la señalización por DA no sólo está involucrada en los eventos motivacionales que producen placer, sino que también lo está en los eventos motivacionales aversivos y en los procesos de aprendizaje asociativo. El efecto agudo de la nicotina en el ATV afecta primariamente a las neuronas GABA, que rápidamente se desensibilizan, lo cual parecería estar asociado a sus efectos de recompensa. Así, los estudios en los cuales se administró agonistas de receptores GABA B permitieron demostrar una reducción en la autoadministración de nicotina, lo cual se asoció con una disminución de la liberación de DA en la vía mesolímbica. De esta manera, la nicotina, además de producir una excitación prolongada de las neuronas dopaminérgicas (a través de la remoción de la influencia inhibitoria GABAérgica), aumenta el input glutamatérgico a las neuronas DA (vía receptores nicotínicos presinápticos que se desensibilizan poco por exposición prolongada). Sin embargo, a tiempos más prolongados de exposición a la nicotina, el mecanismo GABAérgico es “puenteado”, y se activa la excitación nicotínica directamente sobre las neuronas dopaminérgicas (y las proyecciones mesolímbicas que allí se originan). Área tegmental ventral y transmisión glutamatérgica El ATV recibe inputs glutamatérgicos de estructuras corticales y subcorticales que hacen sinapsis en neuronas dopaminérgicas y GABAérgicas, pudiendo modular la actividad de ambas. Los receptores nicotínicos (nAchRs) que contienen subunidades a7 regulan (presinápticamente) la liberación de glutamato (Glu) en el ATV, lo cual es bloqueado por metililcaconitina (MLA), un antagonista selectivo para la subunidad a7. Las lesiones de la CPF reducen la fijación de a-bungarotoxina al CPF GLU (+) Figura 4 A) COOH ATV DA (-) D 2 Activación CREB y genes “blancos” D 2 Ca 2+ ’ AMG GLU ’ ’ (+) Ca 2+ Ca 2+ Neurona del NAc GABA h Inhibe la gratificación h Inhibe la búsqueda de droga h Incrementa la aversión Luego de la extinción activa de la conducta de adicción se elevan los receptores AMPA (G1/G2), lo que vuelve a las neuronas del NAc hipersensibles a los inputs glutamatérgicos. Se incrementan los “firing rates” y se inhiben las conductas relacionadas con gratificación y búsqueda de droga. El mayor influjo de Ca 2+ gatilla la activación local de factores de transcripción y los genes relacionados con estados aversivos (IEG, chronic FRA’s). Modificado de: Carlezon WA Jr, Wise RA.Unmet expectations: the brain minds. Nat Med 2003;9:15-6. B) CPF NAc VTA TPP Aferencia glutamatérgica Nucleus accumbens T T T ATV GABA T Dopamina T T T Modificado de: Laviolette SR, van der Kooy D. The neurobiology of nicotine addiction: bridging the gap from molecules to behaviour. Nat Rev Neurosci 2004;5:55-65. TPP 20 | noviembre 2005 | farmacologíaCardiovascular

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