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5 - LM Zieher, LR Guelman - Noviembre 2005

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Bases neurobiológicas de la adicción a la nicotina

ATV, lo que es evidencia

ATV, lo que es evidencia adicional de la localización presináptica de los receptores nicotínicos en las terminales glutamatérgicas del ATV. El bloqueo de receptores NMDA o de receptores nicotínicos de tipo a7 disminuye el incremento de la liberación de DA mesolímbica inducida por la nicotina. De esta manera, se establece que las interacciones funcionales en el ATV entre la DA, el GABA y el GLU, son vitales en la mediación de las propiedades motivacionales de la nicotina. Rice y Cragg (5) demuestran que la nicotina vía desensibilización de los receptores b2 suprime la liberación de DA en bajas frecuencias de “firing”, no gratificantes, e inversamente, incrementa selectivamente la liberación de DA relacionada con la recompensa, liberando la depresión (de baja frecuencia) en altas frecuencias de disparo (tipo “burst”). Esto sugiere que la nicotina incrementa el contraste en las concentraciones de DA extracelular cuando la neurona DA hace el “switch” de disparo tónico a fásico, lo que ocurre en la saliencia primaria de gratificación y en la predicción condicionada de gratificación. Estos efectos estriatales explican el efecto reforzador de la nicotina sobre otros estímulos relacionados con la gratificación, incluyendo los no-condicionados a la nicotina (por ejemplo, claves visuales) que sostienen y promueven la auto administración de nicotina. Junto a efectos somatodendríticos, estos roles presinápticos de la nicotina en los terminales dopaminérgicos reforzadores de conductas o hábitos asociados a la adicción muestran la exageración de mecanismos dopaminérgicos a nivel sináptico por parte de la nicotina. Nervios colinérgicos y área tegmental ventral El TPP está involucrado en la información relacionada con los fenómenos de recompensa natural y está involucrado en la fase aguda de exposición a drogas. Los núcleos colinérgicos Ch5 Tegmental pedúnculo pontino (TPP) y Ch6 Tegmental laterodorsal (LDT) proyectan fibras ascendentes colinérgicas (que activan receptores colinérgicos predominantemente de tipo muscarínico M 5 ) y glutamatérgicas al ATV. Estos núcleos, modulan la actividad del sistema DA mesolímbico a través de las vías GABAérgicas descendentes provenientes del ATV, transmitiendo la recompensa o gratificación (reward) señalizada por la nicotina. Así, algunos estudios han demostrado que la estimulación eléctrica de TPP libera DA en el estriado y la estimulación eléctrica del LDT incrementa el eflujo de DA en NAc (6, 7) Efectos duales de la nicotina La nicotina, a través de los receptores nicotínicos (nAchRs) que contienen las subunidades a4, a7 y b2, ejerce un poderoso efecto ansiogénico (8, 9,10). La exposición a nicotina no sólo tiene efectos agradables y gratificantes sino que también posee potentes efectos aversivos y desagradables ante los cuales se desarrolla tolerancia. La susceptibilidad relativa a los efectos aversivos o gratificantes de la nicotina sirve como predictor de quien se volverá adicto al tabaco (1, 11, 12). Dopamina y efectos gratificantes de la nicotina La relación existente entre la DA y los efectos gratificantes de la nicotina han podido ser demostrados a partir de: 1) la administración de antagonistas específicos D 1 o D 2 , los cuales atenúaron la autoadministración de nicotina, 2) la lesión de la vía mesolímbica, a partir de la administración de 6-OH-DA, presentó efectos similares a la administración de antagonistas específicos D 1 o D 2 , 3) las microinfusiones de dihidro-b-eritroidina directamente en el ATV, presentó efectos similares sobre el consumo de nicotina (no así sobre el uso de cocaína o el consumo de alimento). Dado que la dihidro-b-eritroidina tiene efectos antagonistas nicotínicos, esto indica que las proyecciones mesolímbicas DA son cruciales para los efectos reforzadores de la nicotina. 4) el knockout génico en roedores de la subunidad b2 del nAchR disminuyó la liberación de DA, correlacionándose este efecto con una fuerte atenuación en la autoadministración de nicotina y, por lo tanto en los efectos de recompensa o gratificación (reward) de la nicotina. Además, estos roedores demostraron una disminución en los efectos aversivos de la misma. 5) las microinfusiones de nicotina en el ATV han demostrado que bajas concentraciones de nicotina en el ATV producen un efecto aversivo, mientras que altas concentraciones producen un efecto gratificante. 6) el bloqueo dopaminérgico en el NAc no bloquea el efecto gratificante de la nicotina, pero sí aumenta la sensibilidad a la nicotina pasando de ser aversiva a gratificante. Esto indica que los efectos gratificantes y aversivos de la nicotina en el ATV son mediadas por sistemas separados y disociables siendo los efectos gratificantes agudos de la nicotina independientes de la señalización por DA, y los efectos aversivos crucialmente dependientes de la transmisión mediada por DA. 7) los modelos de administración crónica de nicotina han demostrado que el bloqueo dopaminérgico atenúa las propiedades reforzadoras de la nicotina, mientras que los efectos gratificantes agudos, en cambio, pueden ser mediados por un sistema no dopaminérgico en el ATV. Cuando se bloquean los efectos agudos de la nicotina interfiriendo con receptores de DA mesolímbicos, los efectos gratificantes se potencian por remoción de la señal aversiva. De esta manera, los estados motivacionales libre de droga, droga dependiente y de abstinencia a la droga, son vitales para determinar el rol de la DA en la adicción a nicotina. El núcleo pedúnculo pontino tegmental (TPP) El ATV envía proyecciones inhibitorias (GABA) descendentes al TPP y recibe fibras colinérgicas y glutamatérgicas del mismo. Las proyecciones descendentes del ATV al TPP participan de manera importante en las propiedades reforzadoras y adictivas de la nicotina y son transductores primarios de la señal de gratificación a nicotina. Así, las lesiones excitotóxicas del TPP bloquean la gratificación a nicotina y la transforman en aversión. Así, si bien los efectos aversivos son dependientes de la transmisión dopaminérgica, los receptores GABA A y GABA B dentro del TPP, que reciben la señal del ATV, son los que median la señal de gratificación a la nicotina. Sin embargo, la subunidad a7 de los receptores nicotínicos colinérgicos, que modula presinápticamente la liberación de glutamato, está involucrada en los efectos gratificantes agudos de la nicotina. Así, la administración del antagonista selectivo para la subunidad a7 de los receptores nicotínicos (MLA o metilcaconitina) bloquea los efectos agudos de la administración directa de nicotina en el ATV y cambian su valencia motivacional de gratificante a aversiva. Finalmente, las subunidades b2 de los receptores nicotínicos se vinculan tanto con los efectos gratificantes como aversivos a la nicotina en las fases agudas o crónicas de su administración. Modelo de la adicción a nicotina (1) El proceso de la adicción a nicotina requiere integrar los niveles molecular, neurofisiológico y conductual. Considerando los roles de la DA dentro del ATV, el efecto gratificante en las fases tempranas agudas de la exposición a nicotina es independiente de DA. Sin embargo, el bloqueo de la neurotransmisión dopaminérgica atenúa las propiedades farmacologíaCardiovascular | noviembre 2005 | 21

eforzadoras luego de la exposición crónica acompañada de dependencia. Esto implica la existencia de un shift entre el establecimiento de un estado de dependencia a la nicotina y los efectos agudos de la misma. En la fase aguda (Figura 5) la activación de neuronas DA genera efecto aversivo (vía NAc), mientras que la activación de neuronas GABAérgicas inhibitorias que descienden al TPP media los efectos gratificantes de la nicotina. Estos efectos parecen estar mediados por los receptores nicotínicos a7, ubicados sobre las neuronas glutamatérgicas que descargan en el ATV, potenciando la neurotransmisión glutamatérgica. Estos receptores nicotínicos se desensibilizan lento. Las acciones directas de la nicotina sobre receptores nicotínicos a4/b2 ubicados sobre neuronas GABAérgicas exhiben efectos motivacionales. Dichos receptores se desensibilizan rápidamente. ¿Cómo se genera la droga-dependencia en la exposición prolongada? Como consecuencia de la desensibilización de los receptores a4/b2 de las neuronas GABAérgicas se produce un shift, por acción de la nicotina, de la neurona GABAérgica a la neurona dopaminérgica (que pasa de ser una respuesta aversiva a ser gratificante). Así, el balance entre los dos sistemas: 1) determina la vulnerabilidad inicial a las propiedades adictivas de la nicotina y 2) hace preponderar los efectos fisiológicos gratificantes versus los aversivos. La DA señaliza la saliencia incentivadora de la droga (o sea, cuánto se anhela). Esto lleva a una amplificación patológica de la saliencia, lo que genera la búsqueda compulsiva de la misma y su consumición. Así, la exposición repetida a nicotina: 1) induce la desensibilización del sistema GABAérgico que interviene en la gratificación (reward), 2) sensibiliza las proyecciones dopaminérgicas, 3) aumenta la expresión de los receptores DA en las áreas de proyección que se originan en el ATV por incremento de las aferencias glutamatérgicas sobre las neuronas DA. Esto sensibiliza la saliencia incentivadora por nicotina. El bloqueo específico de receptores D 3 previene la recurrencia en la conducta de búsqueda de nicotina. Este receptor parece estar específicamente involucrado en el anhelo (craving) a nicotina y en la Figura 5 A) Aferencia glutamatérgica B) Nucleus accumbens Aferencia glutamatérgica Nucleus accumbens T T señal aguda de aversión a la nicotina anhelo/abstinencia aguda de la nicotina Saliencia incentivadora sensibilizada T T T T ATV GABA T ATV (-) Dopamina GABA T (-) Dopamina receptor NMDA receptor ACh que contiene subunidad a4/b2 receptor ACh que contiene subunidad a7 señal aguda de gratificación a la nicotina T T desensibilización de la señal aguda de justificación a la nicotina Modificado por: Laviolette SR, van der Kooy D. The neurobiology of nicotine addiction: bridging the gap from molecules to behaviour. Nat Rev Neurosci 2004;5:55-65. TPP TPP recurrencia a nicotina. La exposición prolongada a nicotina, también influencia la expresión de sus receptores (nAchR) en varias áreas del cerebro, involucrando las subunidades a4 y b2 (de ubicación somática GABAérgica y dopaminérgica), y a7 (de ubicación presináptica sobre inputs glutamatérgicos). El aumento de las respuestas dopaminérgicas por nicotina dentro del ATV puede representar una forma aberrante de aprendizaje asociativo inducido por la droga. Hasta hace poco tiempo, no estaba claro cuales de las subunidades del receptor nicotínico estaban involucradas en la generación de los efectos agudos y crónicos de la dependencia a la nicotina. La dependencia a la nicotina comienza con la unión de la nicotina a los receptores colinérgicos que son normalmente activados por acetilcolina. Tapper y cols, en un reciente trabajo publicado en Science (13) demostraron que los distintos subtipos de receptores nicotínicos (nAchR) que se expresan en el sistema mesocorticolímbico están relacionados con los efectos agudos y crónicos de la nicotina que subyacen la iniciación y mantenimiento de la dependencia. Observaron que la combinación a4/b2 es necesaria para la liberación de DA. Cuando se generaron ratones mutantes knock-in con una subunidad a4 hipersensible a nicotina, se encontró que la gratificación, la tolerancia y la sensibilización (conductas de dependencia) estarían asociadas a este subtipo de receptor (13). En experimentos in vitro, observaron que la administración crónica de bajas dosis de nicotina (50 veces más bajas que las encontradas en la sangre de los fumadores) resultaba en una up-regulation de los receptores. La posibilidad de encontrar polimorfismos en el gen de esta subunidad en seres humanos podría permitir dilucidar el porqué algunas personas son más susceptibles a hacerse adictas a la nicotina (14). Así, en estudios imagenológicos en humanos, los estímulos de imágenes asociados con el fumar (y las propiedades incentivadoras de la nicotina) activan regiones vinculadas a la señalización dopaminérgica inducida por drogas como son: la corteza prefrontal, la amígdala y la corteza órbitofrontal. Estas regiones conforman el circuito designado por Pankseep como comando curiosidad-interés-expectativa (proyecciones frontales de la vía dopaminérgica meso-limbo-cortical) Esta activación resulta en: l Un anhelo (craving) o apetito persistente por nicotina. l Una patológica amplificación de las asociaciones entre los incentivos aprendidos que vinculan la nicotina con estímulos ambientales asociados con la exposición al tabaco (vista del cigarrillo, aromas del humo del tabaco). l El bloqueo de la transmisión dopaminérgica bloquea la señal incentivadora aprendida por la exposición crónica a la nicotina, lo que redunda en la reducción de la auto-administración. Se concluye que, una vez establecido el estado de dependencia por prolongada exposición a la nicotina, el aprendizaje asociativo entre sus propiedades motivacionales incentivadoras y los estímulos ambientales asociados con sus efectos, se vuelven dependientes de la señalización dopaminérgica. Esto no explica porqué en las fases iniciales de la exposición a nicotina la DA porta una señal aversiva específica, y en la exposición crónica, la DA se vuelve reforzadora del consumo. Esto se vincularía con una desregulación de la señalización dopaminérgica durante la dependencia, mientras que la abstinencia puede ser responsable de los efectos aversivos del retiro del consumo de nicotina. Así, la activación de los receptores nicotínicos en neuronas DA en la fase inicial de consumo puede mediar efectos aversivos (en el orden de segundos a 22 | noviembre 2005 | farmacologíaCardiovascular

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