Óxido nítrico y su modulación: implicancias para la fisiopatología y la farmacoterapéutica de la hipertensión pulmonar
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farmacología cardiovascular 50 | Mayo de 2021 Estructura química, síntesis y metabolismo del óxido nítrico El ON presenta estructura de gas simple. Es la primera sustancia química gaseosa de la que se ha demostrado que es producida por células vivas para enviar señales intercelulares. Se sintetiza a partir de L-arginina y tres enzimas participan en su biosíntesis: óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), inducible (iNOS) y endotelial (eNOS). Los principales estímulos para su liberación son la acetilcolina y la bradiquinina. Luego de su síntesis, el óxido nítrico presenta una vida media ultracorta, de aproximadamente 6 segundos. El ON provoca un cambio conformacional de la guanilato ciclasa (GC) soluble a nivel intracelular, lo que provoca un incremento en su actividad catalítica y genera GMP cíclico (GMPc) a partir de GMP. La guanilato ciclasa puede encontrarse en forma particulada unida a la membrana y a los receptores –por ejemplo, los receptores de péptidos natriuréticos– o en forma soluble en el citosol. Esta última es la estimulada por ON. El GMPc provoca una activación de la proteína kinasa G (PKG), de la cual existen diferentes subtipos. A nivel vascular, la PKG regula la motilidad celular, la migración y la proliferación celular, por lo cual cumple un papel fundamental en la angiogénesis. El subtipo 1 de la PKG provoca fosforilación del inositol trifosfato y esto produce la internalización del calcio hacia el retículo endoplasmático y la salida hacia el espacio extracelular. Todo ello lleva a una relajación del músculo liso con la consecuente vasodilatación. La limitación de este mecanismo lo produce la enzima fosfodiesterasa 5 (PDE-5), que degrada al GMPc y lo transforma en GMP lineal. Su papel en la fisiopatología de la hipertensión pulmonar En la hipertensión arterial pulmonar se han reconocido diversos mecanismos fisiopatológicos, como la vasoconstricción, la trombosis in situ, la proliferación celular y la obliteración de la capa íntima de las arterias y arteriolas pulmonares, y, finalmente, un remodelado del intersticio y la hipertrofia concéntrica. Las alteraciones de la vía del óxido nítrico-GMP pueden provocar vasoconstricción y remodelado vascular adverso a largo plazo. Modulación farmacológica de la vía del ON Para incrementar el efecto del ON, en la actualidad, se cuenta con diferentes herramientas: la administración directa de ON, la administración de otros fármacos que se convierten en ON (nitritos), la estimulación de la guanilato ciclasa o la inhibición de las fosfodiesterasas. Óxido nítrico El ON se puede administrar directamente, pero es un gas inestable que requiere una administración por vía inhalatoria y posee una vida media ultracorta (2 a 6 segundos). Posee efectos vasodilatadores pulmonares selectivos y tiene un uso restringido actualmente, por lo que se administra en forma continua en indicaciones precisas: tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente del neonato y en pruebas de vasorreactividad pulmonar. Se une a la hemoglobina y la transforma en metahemoglobina, y también se metaboliza como nitrato, que se elimina por orina. Nitritos (mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide, nitroglicerina, tetranitrato de pentaeritritol, nitroprusiato de sodio): Son dadores de ON indirectos (requieren nitro-reductasas, grupos sulfuro) o directos (solo el nitroprusiato de sodio). Poseen vida media corta y presentan efectos vasodilatadores sistémicos, venodilatación y vasodilatación coronaria, que son más marcados que la vasodilatación de las arterias pulmonares. Por ello, sus principales indicaciones son como antianginosos en tratamientos agudos y crónicos, así como tratamiento para el edema agudo de pulmón y las emergencias hipertensivas. Con respecto a la hipertensión pulmonar, se ha utilizado a la nitroglicerina como fármaco para evaluar la vasorreactividad de las arterias pulmonares; sin embargo, actualmente, se priorizan otros fármacos para dicha prueba, como el ON, la adenosina o el iloprost. Agonistas de la GC soluble Este grupo de fármacos es atractivo por su función como modulador de la vía del ON con administración oral. El riociguat fue el primer agonista de la GC en ser aprobado para su uso en HAP (idiopática o tromboembólica). Estimula en forma directa a la GC soluble independientemente de los niveles de ON, pero también sensibiliza la GC soluble al ON endógeno. Requiere tres tomas diarias por su vida media corta y se metaboliza por diversos citocromos hepáticos. Puede provocar hipotensión grave, embriotoxicidad, sangrados, cefalea, congestión nasal, edemas periféricos y síntomas gastrointestinales. La asociación con nitritos o sildenafil puede provocar hipotensión grave e isquemia coronaria. El riociguat es uno de los pocos fármacos que ha demostrado mejoría en el pronóstico de la HP tromboembólica, tanto en las fases de pre- y posendarterectomía como en los sujetos inoperables. Estos beneficios fueron demostrados en el estudio PATENT-1 (mejoría en parámetros clínicos y hemodinámicos) y el estudio CHEST-1 (mejoría en la capacidad del ejercicio y en las resistencias vasculares pulmonares). El vericiguat es otro fármaco de la familia, pero que ha sido evaluado para la terapéutica de la insuficiencia cardíaca con resultados alentadores (el ensayo clínico aleatorizado VICTO- RIA demostró que el agregado de vericiguat al tratamiento estándar en sujetos con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida redujo un 10 % el riesgo relativo de hospitalización o muerte). El cinaciguat también pertenece a la misma familia; actúa principalmente como activador de la GCs, pero la hipotensión sistémica limita su uso. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 Este grupo de fármacos, desarrollados inicialmente para la terapéutica de la hipertensión pulmonar, han cobrado importancia global por su papel en la disfunción eréctil. El sil- EDITORIAL SCIENS // 5
denafil posee una estructura química similar al GMPc y logra inhibir selectivamente a la PDE-5. Se administra por vía oral con pico plasmático rápido y vida media corta, por lo que requiere un intervalo interdosis de 8 horas. Posee un metabolito activo y utiliza, a nivel hepático, los citocromos CYP3A4 y CYP2C9, por lo que presenta múltiples interacciones (ritonavir, cimetidina, eritromicina). La asociación con nitritos o con bloqueantes alfa-1 adrenérgicos puede llevar a hipotensión grave. Como efectos adversos, se describen rubor y cefalea, hipotensión, visión azulada (inhibición de PDE-6 retinal) y priapismo. Figura 1 Vía del óxido nítrico. En anaranjado los fármacos que modulan la vía. 6 // EDITORIAL SCIENS
