Estrategias farmacológicas en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
Dra. Laura Ruth
Dra. Laura Ruth Guelman acumulación de Tau sería gatillada por Aβ), el bloqueo de la proteína Tau podría tener un beneficio terapéutico (6). Aún más, en ratones transgénicos, la down-regulation de Tau no produce efectos adversos severos. Un trabajo reciente usando un inhibidor de múltiples kinasas, el SRN-003–556, demostró eficacia en disminuir la hiperfosforilación de Tau y la consecuente formación de ovillos fibrilares. Más aún, el litio, un inhibidor de la GSK3, una kinasa que regula la fosforilación de Tau, mostró reducir la fosforilación de Tau y su acumulación (6). Por otro lado, la inmunoterapia anti-amiloide ha recibido considerable atención. Dicha terapia consiste en la vacunación de animales con Aβ 42 , la cual demostró reducir la distrofia neuronal y la gliosis (9). El bapineuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por Elan Corporation y Wyeth Pharmaceuticals, aprobado para su uso en enfermedad de Alzheimer (6). Sin embargo, aún no se difundieron los resultados, ya que la fase II de los estudios clínicos culminará en 2008. Otra aproximación terapéutica se basa en la epidemiología retrospectiva: el uso de agentes reductores de colesterol, las estatinas, que son inhibidores de la 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductasa (HMGCR). Parece ser que el procesamiento de APP es colesterol-dependiente y, en consecuencia, la depleción de colesterol disminuiría la producción de Aβ (10). También las terapias de reemplazo de estrógenos demostraron prevenir o retardar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. FIGURA 3 Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias Inhibidores de la acetilcolinesterasa Antagonista del receptor glutamatérgico NMDA Factores neurotróficos Inhibidores de la agregación de Aβ Bloqueo de la proteína Tau Inhibidor de múltiples kinasas Inhibidor de la GSK3 Inmunoterapia anti-amiloide Agentes reductores de colesterol Terapias de reemplazo de estrógenos Agonistas del receptor de somatostatina no peptídicos - Inhibidores pseudo-irreversibles: Fisostigmina (Carbamatos de 1º generación) Epastigmina, Quilostigmina, Rivastigmina (Carbamatos de 2º generación) Fenserina, Tolserina, Ro 46-5934, CHF2819, P10358 (Carbamatos de 3º generación) - Inhibidores irreversibles: Metrifonato (no aprobado por la FDA) - Inhibidores tipo-análogos de estados de transición Zifrosilona - Inhibidores reversibles Tacrinas Tacrina (se ha desaconsejado su uso prolongado por su elevada hepatotoxicidad) Velnacrina, Suronacrina y 7-metoxitacrina (algunos pacientes han mostrado hepatotoxicidad) Amiridina (Fase III en Japón) SM-10888 N-bencilpiperidinas Donepecilo TAK 147 (Fase Clínica II) T-82 Alcaloides Galantamina y sus análogos (P11012, P11149) Huperzina A Híbridos de Huperzina A y Tacrina: Huprina X Huprina Y Memantina NGF (Nerve Growth Factor o Factor de Crecimiento Nervioso) Tramiprosate Clioquinol SRN-003–556 Litio Bapineuzumab Estatinas Higuchi y cols. (5) postulan que los agonistas del receptor de somatostatina no peptídicos, permeables al cerebro, podrían tener una eficacia terapéutica por su capacidad de producir una up-regulation de la neprilisina, la enzima que elimina los Aβ. Es interesante resaltar que los niveles de somatostatina disminuyen con la edad y también se encuentran reducidos en pacientes con AD. Modo de acción de los inhibidores y moduladores de las secretasas (FIGURA 4) La aproximación más directa para la terapia anti-amiloide es la reducción de la producción del Aβ 42 . Teniendo en cuenta los mecanismos de formación del Aβ 42 , 3 estrategias pueden ser usadas para reducirlo: • estimular la α-secretasa. • inhibir la β-secretasa. • inhibir la γ-secretasa. La estimulación de la α-secretasa conduce a la reducción del sustrato APP disponible para la formación de Aβ. Fisiológicamente, esta vía está mucho más activa que la de la β-secretasa, con lo cual debería producirse un marcado cambio en la actividad enzimática para que sea notorio. La identificación de un miembro de la familia de las desintegrinas y metaloproteinasa, el ADAM10, como una α-secretasa demostró prevenir la formación de placas y los déficits hipocampales en animales de experimentación (11). Más aún, múltiples grupos han demostrado que varios agentes, incluyendo agonistas muscarínicos, serotonérgicos, glutamatérgicos y de receptores a estrógenos activan el clivaje de APP por parte de la α-secretasa (6). Los inhibidores de las β y γ-secretasas bloquean la formación del patogénico Aβ 42 , pero los inhibidores de la β-secretasa también bloquean la formación del βAPP y C99, mientras que los inhibidores de la γ-secretasa bloquean la formación de P3 y su fragmento carboxi terminal del APP, conduciendo a una acumulación de C99 y C83. El knockout de la β-secretasa da como resultado un déficit de la producción de Aβ, lo que demuestra la inexistencia de un mecanismo que compense el clivaje llevado a cabo por la misma. Lo interesante de estos modelos es que la ausencia de esta enzima no produce grandes problemas, incluso los ratones que no la poseen son saludables y fértiles. La ausencia de producción de Aβ y la distinta patología observada en los ratones con knockout para BACE1 son datos alentadores para el desarrollo de drogas. Un inhibidor de la β-secretasa, el desarrollado por el laboratorio GlaxoSmithKline, el GSK188909, demostró prevenir la formación de Aβ en animales de experimentación (12). Sin embargo, no hay inhibidores de la β-secretasa que estén en este momento ensayándose en estudios clínicos (13). FIGURA 4 Modo de acción de los inhibidores y moduladores de las secretasas Estimulación de la α-secretasa Miembro de la familia de las desintegrinas y metaloproteinasa: ADAM 10 Agonistas muscarínicos, serotonérgicos, glutamatérgicos y de receptores a estrógenos LY450139 APP-YAC MRK-560 cloroisocumarina Inhibidor de la β-secretasa GSK188909 Inhibidores de la γ-secretasa BMS-299897 BMS-289948 LY411575 AINES: R-flurbiprofeno 32 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 8:50, Junio2008 Los inhibidores de la γ-secretasa bloquean el clivaje de APP y otros sustratos, incluyendo el Notch, de tal manera que su administración aguda reduce los niveles de Aβ en el cerebro, pero causa toxicidad gastrointestinal en ratas debido a la disrupción de la señalización Notch (14). Sin embargo, un inhibidor de la β-secretasa, el LY450139, fue administrado a humanos generando una reducción de los niveles de Aβ sin aparentes efectos adversos, probablemente porque dicho inhibidor parece ser moderadamente selectivo para el clivaje de APP, sin afectar la vía de Notch. Similares resultados fueron obtenidos con el BMS-299897, también un inhibidor más selectivo para el clivaje de APP que para Notch, el cual redujo los niveles de Aβ en cerebro, líquido cefalorraquídeo y plasma en ratones transgénicos (Tg2576) productores de Aβ humano (15), sin producir cambios en las vías relacionadas al Notch. Más aún, en otra cepa de ratones transgénicos, los APP-YAC (16) el BMS-289948 y el BMS-299897 también resultaron efectivos. Finalmente, el inhibidor MRK-560 mostró un efecto dosis-dependiente de la inhibición de Aβ, sin signos de toxicidad gastrointestinal (17), igual a lo observado con el inhibidor LY411575 (18). Compuestos con sulfonamida parecen funcionar como inhibidores de γ-secretasa: la cloroisocumarina también inhibe la producción de Aβ. El grupo de Tomita (3) identificó compuestos como DAPT, compuesto E y DBZ que directamente interactúan con PS, la subunidad catalítica de la γ- secretasa. La administración del inhibidor DAPT a ratones mutantes que sobreexpresaban APP produjo una reducción del 40 % en el Aβ cortical (19). Más aún, una evaluación conductual de condicionamiento contextual al miedo mejoró en los animales tratados. En 2001, el laboratorio Bristol-Myers Squibb comenzó a trabajar en la síntesis de un inhibidor de la γ-secretasa, el cual aún no se encuentra comercializado: el BMS-433796 (20). En ese mismo año, se observó que las altas concentraciones de ciertos aintiinflamatorios no esteroides (AINES) pueden modular el clivaje catalizado por la γ-secretasa, de manera tal que el Aβ 42 se reduce y el Aβ 38 , menos agregante que la anterior, aumenta. Lo que resulta más interesante es que no se bloquea el clivaje de Notch (6). Esta modulación se ejercería directamente sobre la γ-secretasa, ya que el efecto se observa en células que carecen de enzima ciclooxigenasa (COX). Este tipo de fármacos serían una alternativa: el R-flurbiprofeno, un fármaco del grupo del ibuprofeno, ha alcanzado la fase III (6, 21, 22). En marzo de 2007 reportaron que el 42 % de 80 pacientes que fueron seguidos por 2 años mostraron una mejora o carencia de déficit en uno o más de los 3 principales puntos de la cognición, la función global y las actividades diarias, contra el 10 % del placebo. Conclusiones Con el aumento de la expectativa de vida, cada vez más personas en el mundo padecen la enfermedad de Alzheimer. Si bien existen tratamientos tradicionales para paliar sus síntomas, ninguno de ellos es demasiado efectivo. Nuevas estrategias están siendo puestas a prueba, en especial apuntando a la inhibición de la producción de Aβ, muchas de las cuales están en fase II y III de investigación. Aunque aún hay un largo camino para tratar a los pacientes con AD con efectividad, es probable que las PS y las β- y γ-secretasas constituyan blancos moleculares para el desarrollo de drogas que disminuyan la producción de Aβ. Más aún, si estos tratamientos son exitosos, drogas anti-amiloide podrían ser útiles no solo en el tratamiento de la enfermedad cuando ya se manifestaron los síntomas, sino también para la prevención primaria. Referencias bibliográficas 1. Citron M. Strategies for disease modification in Alzheimer’s disease. Nat Rev Neurosci 2004;5(9):877-885. 2. Tabaton M, Tamagno E. The molecular link between beta- and gamma secretase activity on the amyloid beta precursor protein. Cell Mol Life Sci 2007;64(17):2211-8. 3. Tomita T. At the frontline of Alzheimer's disease treatment: gamma-secretase inhibitor/modulator mechanism. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2007 Nov 24 (Epub ahead of print). 4. Sisodia SS, St George-Hyslop PH. gamma-secretase, Notch, Abeta and Alzheimer’s disease: where do the presenilins fit in?. Nat Rev Neurosci 2002;3(4):281-90. 5. Higuchi M, Nobuhisa I, Saido, TC. 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