Exploración de la interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones
farmacología
farmacología cardiovascular 50 | Mayo de2021 tados obtenidos. Cuanto mayor sea su valor, más difícil será extraer conclusiones válidas (11). De manera coloquial, de un estudio con heterogeneidad moderada, se podrían extraer conclusiones aceptables. Algo importante es que, en varios casos, no será posible eliminar la heterogeneidad, aunque se lo planifique, porque ello dependerá, en parte, de la medición que se desee hacer y del aporte de los estudios primarios para lograr este objetivo. En el caso de la interacción aquí estudiada, las variables que pueden influir sobre la heterogeneidad de los metaanálisis son muy diversas. Una que, en mi consideración, es particularmente importante es la dosis empleada del IBP y su tiempo de uso. Nótese que estas variables no han sido estudiadas en los ensayos incluidos en esta revisión. En varias ocasiones, esto se debe a que, directamente, los estudios primarios no proveen esta información por ser mayoritariamente observacionales y retrospectivos. En otras palabras, estos ensayos evalúan la exposición a los IBP o al clopidogrel independientemente de las dosis y, muchas veces, del tipo de IBP. Los tiempos de exposición no son tan afectados, pero se requiere de un diseño minucioso para establecer inequívocamente esta variable. Esto se debe a que, los IBP, muy especialmente el omeprazol a dosis de 20 mg, se dispensan sin receta médica o de forma libre. Esto introduce una variable casi imposible de manejar estadísticamente, incluso dejando de lado la adherencia del paciente a los tratamientos. Más allá de eso, pareciera que los tiempos cortos de exposición son los que más repercuten en los desenlaces clínicos de los pacientes con prescripción concomitante con IBP y clopidogrel. Una hipótesis que permitiría comprender este fenómeno es la capacidad de respuesta que poseen los citocromos, por todos conocida. En la fase aguda de la exposición, se pondría de manifiesto, de manera intensiva, el efecto de la inhibición del metabolismo del clopidogrel por los IBP. Probablemente, este efecto se mantenga visible mientras dure la síntesis proteica compensadora de la inhibición para luego atenuarse. Sin embargo, esto no significa que el riesgo dedesenlaces indeseables del tipo cardiovascular se vuelva nulo con el paso del tiempo, como ha quedado claro en el texto. El diseño de los estudios primarios considerados es otra variable fundamental que aporta al incremento de la heterogeneidad. En primera instancia, me atrevería a afirmar que la comunidad sanitaria considera los estudios observacionales como inferiores a los randomizados y controlados. De hecho, está en lo cierto si hablamos de eficacia (12). Pero, si hablamos de seguridad, como es nuestro caso, los estudios observacionales cobran un valor inconmensurable (13). No es casualidad que, en los metaanálisis discutidos, haya una mayoría de estudios observacionales y retrospectivos. Claro está que ellos no ofrecen el entorno “a medida” de los randomizados ni el rigor de su diseño, pero permiten estudiar grandes poblaciones de pacientes con un evento o efecto adverso particular expuestos a un factor de riesgo, cualidad que no posee otro tipo de estudios. Además, se debe tener en cuenta el dilema ético que puede presentar un ensayo clínico donde el desenlace que se quiere medir es un evento indeseable. Si se quisiera poner más rigor a toda esta situación, podría hablarse de la formulación de las marcas comerciales –consumidas por los pacientes– de los medicamentos involucrados. ¿Se obtendrían los mismos resultados si no existieran tantas marcas comerciales de IBP? ¿Existirá preferencia del paciente o del médico por alguna marca en particular? ¿Cómo se comporta farmacocinéticamente cada marca? Aún con todo, es probable que dicha información nunca esté disponible no solo por la dificultosa gestión de los estudios, sino también porque se trata de medicamentos de amplio margen terapéutico. Aun con sus limitaciones, los metaanálisis descritos aquí nos dan una orientación de los posibles desenlaces de nuestros pacientes. Parecería no haber duda sobre el perjuicio cardiovascular de combinar casi cualquier IBP con clopidogrel. Tomando esto en cuenta, parece claro que no es buena práctica indicar concomitantemente estos medicamentos. La gran disyuntiva es qué hacer con el sangrado gastrointestinal. ¿Supera el riesgo de sangrado gástrico al del daño cardiovascular? ¿Existe un tiempo crítico hasta el cual la incidencia de Tabla 2 Equivalencia tentativa entre la clasificación del chequeador Lexicomp ® y el Medscape interaction checker ® Lexicomp ® Medscape interaction checker ® Categoría A - Categoría B Menor Categoría C Monitorear de cerca Categoría D Seria Categoría X Contraindicada EDITORIAL SCIENS // 15
sangrado gastrointestinal es prácticamente nula? Por supuesto, estas preguntas no tienen respuesta aún. Sin embargo, la evaluación criteriosa y personalizada del riesgo de sangrado del paciente que necesita antiagregación y su estricto seguimiento puede ser la recomendación más sólida que se desprenda de esta revisión. ¿Es verdaderamente ventajoso iniciar simultáneamente estas drogas? ¿Es necesaria la perpetuidad de los IBP? Seguramente, luego de la examinación rigurosa del paciente, estas preguntas se responderán afirmativamente para un grupo de ellos y negativamente para otro. Este es el resultado de sopesar el riesgo con el beneficio. Hace poco tiempo, se incrementó la dificultad de manejo de los pacientes que necesitan protección gástrica tras el retiro provisorio de las formas orales de ranitidina (14). Esta situación, prácticamente, nos limita a emplear IBP o, en menor medida, famotidina en los pacientes con alto riesgo de sangrado gástrico. El desafío aquí será la elección apropiada de los fármacos. Según lo expuesto, prácticamente quedarían descartados el omeprazol y el esomeprazol (virtualmente el mismo fármaco), y quedan con cierto grado de incertidumbre el lansoprazol y el pantoprazol. Por otro lado, rabeprazol pareciera ser la elección. Se debe tener en cuenta que los IBP no se diferencian en eficacia y efectos adversos, ya que son, en su mayoría, drogas me too. Sin embargo, parecería que existen diferencias en su perfil metabólico. Aquí se destaca el rabeprazol, el más moderno de los IBP, que emplea poco la vía de los citocromos (15). Esto lo haría un fármaco apto para minimizar interacciones. Habrá que esperar a que se incremente el cuerpo de evidencia sobre este medicamento para afianzar esta recomendación. Mientras tanto, el pantoprazol o el lansoprazol podrían ser viables. Si se observa la información extraída de los chequeadores evaluados, queda en evidencia que estas últimas aseveraciones serían cuestionables. Por un lado, el chequeador de pago Lexicomp ® parece estar en línea con lo observado en los metaanálisis, en tanto que el de Medscape ® solo lo hace en parte. Si bien no se puede concluir qué chequeador es mejor que el otro, sí se puede poner en alerta que no necesariamente todos los chequeadores proveen la misma información. Esto añade un grado más de complejidad a la elección de los fármacos cuando se desea personalizar la terapia. En un sentido amplio, esta circunstancia respaldaría la necesidad de un abordaje multidisciplinario de cada paciente para obtener los mejores resultados. Referencias bibliográficas • 1. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE Jr, Chung MK, de Lemos JA, et al. 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