Views
4 years ago

51 - MV Rodríguez - Agosto 2008

  • Text
  • Stabilizer
  • Estabilizador
  • Profilaxis
  • Bipolar
  • Estudios
  • Efectos
  • Eficacia
  • Episodios
  • Litio
  • Pacientes
  • Trastorno
  • Lamotrigina
  • Tratamiento
  • Bipolar
La lamotrigina como opción en el tratamiento del trastorno bipolar

Dra. María Victoria

Dra. María Victoria Rodríguez Introducción El trastorno bipolar o enfermedad maniaco depresiva es una entidad psiquiátrica de curso crónico, frecuente, generalmente severa. Se estima que el 20 al 50% de los pacientes con trastorno bipolar intentan suicidarse y entre el 10 al 20% lo consiguen. Este es uno de los mayores índices para cualquier trastorno psiquiátrico. Afecta aproximadamente a 100 millones de personas en todo el mundo. A pesar de los esfuerzos de los investigadores, el conocimiento de su etiología y de su fisiopatología es aún escaso. Desde hace décadas, el litio ha sido empleado para el tratamiento de la manía y para la profilaxis de la recurrencia de las fases del trastorno bipolar. En los últimos años se han ampliado las posibilidades terapéuticas de este trastorno al ser incorporados los anticonvulsivantes, antirecurrenciales o estabilizadores del ánimo en el tratamiento del trastorno bipolar. Si bien, los mecanismos de acción de este grupo de fármacos no han sido completamente aclarados, su comprensión se encuentra íntimamente relacionada con el conocimiento de la fisiopatología del trastorno bipolar. El estudio de esta entidad presenta muchas dificultades, derivadas en gran parte de las limitaciones en los diseños experimentales que se emplean para su estudio. Los análisis sobre la fisiopatología del trastorno bipolar deberían contemplar por lo menos cuatro niveles diferentes de análisis: molecular, celular, sistémico y conductual, los que ejercen complejas influencias e interacciones entre sí. El trastorno bipolar es una entidad compleja y su presentación clínica es muy variable. Esta variabilidad clínica podría reflejar diferencias etiopatogénicas. Por otra parte, los trastornos del ánimo presentan un patrón evolutivo temporal, esto infiere que las manifestaciones neurobiológicas no son estáticas y que los pacientes debieran ser estudiados en diferentes períodos evolutivos y en distintos momentos temporales. Es probable que los estudios efectuados en un momento único no sean apropiados para la comprensión de fenómenos tan dinámicos. Finalmente, los mecanismos neurobiológicos que explican la aparición de los síntomas de la enfermedad serían distintos de aquellos que explican la recurrencia y deben ser considerados de modo independiente. Aunque el conocimiento sobre las bases biológicas del trastorno bipolar es aún limitado, se han reconocido vías de señales posiblemente afectadas en esta entidad, esto facilitó el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas. El progreso se registra fundamentalmente en la comprensión de los mecanismos moleculares y celulares involucrados en la regulación del estado de ánimo. La eficacia terapéutica del litio es conocida; no obstante un número significativo de pacientes (20% a 40%) no mejora o mejora de modo insuficiente con el empleo de este fármaco. Además, se ha podido observar que los pacientes que muestran peor respuesta son aquellos diagnosticados con algunos subtipos de enfermedad: • Manía disfórica. • Cicladores rápidos (pacientes que presentan cuatro o más fases en un año). • Casos que comienzan con depresión y continúan con manía en vez de la secuencia opuesta. • Ausencia de historia familiar de enfermedad bipolar. • Comorbilidad con enfermedad médica o con abuso de sustancias (bastante frecuente). • Hombres con manía eufórica de presentación precoz y escasa adherencia al tratamiento. Por otra parte un número considerable de pacientes no pueden tolerar los efectos adversos que el litio produce en los niveles plasmáticos que resultan necesarios alcanzar para la supresión completa de la sintomatología. Finalmente, un subgrupo de los pacientes bipolares que inicialmente responden adecuadamente al empleo de litio, muestra pérdida de eficacia terapéutica con el tiempo. Al parecer esto se debería a un mecanismo de tolerancia farmacodinámica. Por lo tanto, se ha vuelto imperativo el estudio de nuevos medicamentos que presenten un perfil caracterizado por un mecanismo de acción más rápido y específico y con menores efectos secundarios. Es así que en los últimos 20 años los anticonvulsivantes con efecto estabilizador del ánimo han surgido como una nueva alternativa de tratamiento del trastorno bipolar. Inicialmente se sugirió que la fenitoína podía tener efectos psicotrópicos, pero los estudios efectuados en pacientes con trastornos del ánimo revelaron su falta de eficacia en este grupo de pacientes. Afortunadamente, estos estudios tuvieron el mérito de despertar el interés por el estudio de otros anticonvulsivantes. Los primeros en describir el efecto estabilizador del ánimo de la carbamazepina fueron los investigadores japoneses. Desde la década del sesenta en adelante la carbamazepina fue utilizada en hospitales psiquiátricos japoneses, donde el litio no era comercializado. Empezaron entonces a aparecer los primeros reportes acerca de su eficacia en el tratamiento del trastorno bipolar, como así también teorías para explicar su eficacia terapéutica. Entre estas últimas podemos mencionar aquellas que plantean el fenómeno de kindling. El modelo kindling consiste en un modelo animal experimental empleado para estudiar los mecanismos de aprendizaje y memoria y que ha servido para explicar la recurrencia de los trastornos del ánimo. La aplicación repetida de estímulos eléctricos subumbrales en la amígdala de la rata, que inicialmente no produce respuesta conductual alguna, con posterioridad produce convulsiones y a la larga predispone a la aparición de convulsiones espontáneas. Este fenómeno supone algún tipo de memoria y de sensibilización de las estructuras anatómicas involucradas. Aplicado a la evolución de los trastornos del ánimo, este fenómeno permitiría entender por qué los primeros episodios afectivos suelen producirse por un desencadenante y aparecer como "depresiones reactivas", mientras que los episodios ulteriores se hacen autónomos, tienden a repetirse, los períodos intercríticos son cada vez más breves y la enfermedad puede evolucionar hasta un estado de ciclos rápidos sin volver a la eutimia. El modelo del kindling, a pesar de sus semejanzas con la evolución del trastorno bipolar, difiere de éste en aspectos fisiológicos, bioquímicos y farmacológicos; no obstante representa un modelo útil para entender los mecanismos relacionados con el fenómeno de la recurrencia. Múltiples estudios experimentales han corroborado el efecto antikindling de los estabilizadores del ánimo, efecto que comparten la carbamazepina, el ácido valproico y probablemente otros anticonvulsivantes, como el topiramato, el gabapentín y la lamotrigina. 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:51, Agosto 2008 El estudio de los efectos de los estabilizadores del ánimo en el modelo del kindling debe entenderse sólo como un primer paso en la comprensión de sus efectos en el trastorno bipolar. A su vez, la mínima eficacia de algunos anticonvulsivantes en trastornos del humor sugiere la revisión conceptual de que la reducción en el kindling por sí misma seria beneficiosa en este trastorno. En cambio, en la actualidad se comienza a comprender más claramente que es a nivel genético y molecular donde se producen los principales cambios inducidos por los estabilizadores del ánimo. Los diversos procesos iniciales, muy variados, sólo constituyen una primera etapa de una secuencia que conduce a cambios plásticos en áreas cerebrales específicas. Los efectos más importantes son los que se producen en el largo plazo, ya que no sólo involucran la mejoría de los síntomas, sino que modifican los mecanismos ligados a la recurrencia. Estas conceptualizaciones y la incorporación de los anticonvulsivantes carbamazepina, valproato, gabapentín, topiramato, oxcarbazepina y lamotrigina han permitido en la última década el desarrollo de importantes cambios en las estrategias implementadas en el tratamiento del trastorno bipolar. La utilización de este grupo de fármacos han permitido observar una disminución en la severidad y en la aparición de los episodios de manía, hipomanía, depresión y mixtos. En el caso de la lamotrigina, los estudios realizados han permitido demostrar su utilidad en la terapéutica de pacientes resistentes al litio como así también en la disminución tanto de la incidencia como de la duración de los episodios depresivos. ¿Qué es un estabilizante del humor? El término estabilizante del humor es utilizado en el contexto del tratamiento de la enfermedad bipolar, aunque este no fue reconocido oficialmente por la U.S. Food and Drug Administration (FDA). Algunos autores sostienen que un fármaco debe ser considerado como estabilizante del humor si es eficaz para disminuir la frecuencia o la intensidad de uno de cualquiera de los tipos de episodios del trastorno bipolar (manía, hipomanía, depresión) sin importar sus acciones sobre el otro de los polos, en tanto no aumente su severidad o frecuencia (1). Otros autores, sin embargo, proponen una definición mucho más estricta refiriendo que los agentes considerados como estabilizantes del humor deben necesariamente poseer eficacia en el tratamiento de ambos polos, disminuyendo la frecuencia y la intensidad tanto de los síntomas maníacos como depresivos. Basados en el tratamiento que las personas con enfermedad bipolar requieren, ellos proponen que un agente debe ser considerado estabilizante del humor solo si: 1) disminuyen acusadamente los síntomas maníacos, 2) disminuyen acusadamente los síntomas depresivos, 3) previenen la sintomatología maníaca y, 4) previenen los síntomas depresivos. En esta definición los episodios mixtos, e hipomaníacos están incluidos dentro de la categoría de manía y no como episodios separados. Partiendo de esta definición identificamos como estabilizantes del humor aquellos agentes que al menos poseen dos estudios placebo-control que demuestren sus efectos en cada uno de estos cuatro puntos (2). Esta teoría del “dos por dos” es extremadamente exigente, y su logro mediante la monoterapia es excepcional. Sin embargo este concepto clarifica las características del agente ideal. El litio ha sido el único estabilizante del humor utilizado ampliamente para el tratamiento del trastorno bipolar desde 1970 cuando fue aprobado por la FDA. Acorde a la definición del “dos por dos” este agente es el único que cumple con los cuatro criterios, lo que soporta su rol como droga de primera línea en el tratamiento de esta enfermedad. No obstante, con el tiempo fueron gradualmente reconociéndose algunas de las limitaciones que el litio presenta en el tratamiento de determinadas circunstancias clínicas: • Manía disfórica. • Cicladores rápidos (pacientes que presentan cuatro o más fases en un año). • Casos que comienzan con depresión y continúan con manía en vez de la secuencia opuesta. • Ausencia de historia familiar de enfermedad bipolar. • Comorbilidad con enfermedad médica o con abuso de sustancias (bastante frecuente). • Hombres con manía eufórica de presentación precoz y escasa adherencia al tratamiento. Por otra parte un número considerable de pacientes no pueden tolerar los efectos adversos que el litio produce al alcanzar los niveles plasmáticos que se requerirían para la supresión completa de la sintomatología. Finalmente, como se mencionó anteriormente, un subgrupo de los pacientes bipolares que inicialmente responden bien al empleo de litio, muestra pérdida de la eficacia en el tiempo, al parecer por un mecanismo de tolerancia farmacodinámica. Desde entonces, como ya hemos referido, numerosas drogas han sido objeto de estudio. Algunas de ellas tuvieron resultados negativos como la clonidina, y otras muy controvertidos como el verapamilo (3). Otras drogas mostraron beneficios terapéuticos, pero inferiores a los obtenidos con la administración de litio. Este último, es el caso de los neurolépticos los cuales poseen resultados beneficiosos pero inferiores a los obtenidos con el litio, más una elevada incidencia de indeseados efectos adversos que interfieren seriamente con la compliance terapéutica. Además, es necesario recordar que los neurolépticos parecen aumentar la duración y la severidad de los episodios depresivos, además de tener el riesgo de inducir disquinesia tardía, una complicación que parece ser especialmente frecuente entre los pacientes con trastorno bipolar (3). Sin embargo, otras drogas han demostrado resultados positivos. Es así que numerosas investigaciones han demostrado que algunos estabilizadores del ánimo, como el litio, el valproato y la carbamazepina, y ciertos antipsicóticos atípicos, como la olanzapina, poseen desde moderados a marcados efectos antimaníacos. Los datos obtenidos en diversos estudios indicarían que el valproato sería incluso, mas efectivo que el litio en el tratamiento de los episodios mixtos. Sin embargo, los datos obtenidos de diversos estudios también demuestran que estos fármacos resultan poco efectivos en el tratamiento de la sintomatología depresiva, lo cual resulta de suma importancia clínica, dada la mortalidad y morbilidad asociada a la fase depresiva de esta enfermedad (4). Los episodios depresivos son más prevalentes que la sintomatología hipomaniaca o maniaca en los pacientes con enfermedad bipolar. Estos episodios depresivos están asociados EDITORIAL SCIENS // 27

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015