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52 - D Maur, B Bourdet - Octubre 2008

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Enfoque neurobiológico de la depresión en la adolescencia y vulnerabilidad al estrés

Damián

Damián Maur, Berenice Bourdet, Dra. María Zorrilla Zubilete Introducción En esta revisión bibliográfica trataremos de entender porqué la depresión emerge con mucha fuerza y frecuencia en adolescentes, particularmente en jóvenes mujeres. Posiblemente, la presentación de factores psicológicos pueda convertir a los adolescentes en individuos especialmente vulnerables, pero nuestro enfoque serán los factores neurobiológicos que podrían influir en este desarrollo. En particular, se examinará la interrelación entre genética, maduración y factores ambientales que afectan el ánimo usando una perspectiva “translational”, que reúna hallazgos clínicos con hallazgos básicos. Bases epidemiológicas de la depresión adolescente La depresión mayor es un desorden serio y común en la adolescencia (1). La prevalencia aumenta dramáticamente desde un 1% en la población menor de 12 años a 17%-25% en la población adolescente. La mayoría de los casos ocurren entre los 15 y los 18 años (estudio longitudinal de Hankin BL y col. 1998, ref. 2). Estudios prospectivos epidemiológicos indican que los desórdenes de ansiedad siempre preceden a la aparición de la depresión en chicos e identifican el riesgo a desarrollar síntomas depresivos (3). Es posible que la ansiedad temprana y posteriormente la depresión, compartan bases comunes genéticas, con diferentes desarrollos de sus cursos temporales. Un estudio encuentra que adolescentes ansiosos típicamente preceden el comienzo de episodios de insomnio, mientras que episodios de depresión son seguidos de periodos de insomnio, sugiriendo que en algunos casos, los disturbios en el sueño podrían servir como mediadores (3). Los desórdenes de depresión mayor adolescente son seguidos típicamente por un curso de episodios recurrentes, entre 7-9 meses en promedio, en los cuales se busca el tratamiento. El comienzo de la adolescencia está asociado con una mayor cronicidad, severidad y formas inhabilitantes de depresión, con mayores tasas de historia familiar y más intentos suicidas que la depresión que surge en la adultez. Los chicos y adolescentes presentan síntomas de irritabilidad sin manifestaciones de tristeza con mayor frecuencia que los adultos. Los adolescentes deprimidos muestran más signos de anhedonia, hipersomnia, disminución en sus capacidades para pensar y concentrarse, melancolía y suicidabilidad que los chicos deprimidos, así como un mayor disturbio en los ritmos circadianos. De acuerdo con estadísticas del NIH, la incidencia de suicidios aumenta con la edad: el suicidio antes de los 10 años es raro, aumenta 100 veces entre los 10-14 años y vuelve a aumentar 10 veces entre los 15 y los 19 años (4, 5). La tasa de prevalencia es alta, tanto para chicos como para chicas. En las mujeres, el comienzo de la depresión está temporalmente asociado a la menarca, sugiriendo un mecanismo hormonal subyacente. En las mismas se observa un aumento de un subtipo de depresión asociado con ansiedad, alteraciones del sueño y del apetito, así como fatiga. Ellas presentan mayor insatisfacción en la imagen corporal, problemas de concentración y dificultades en el trabajo. En contraste, los varones deprimidos presentan más signos de anhendonia y tienen mayor variación diurna en el ánimo y la energía (6, 9). Etiología de la depresión Aunque la etiología específica de la depresión mayor aún es desconocida, se sabe que tanto la heredabilidad como las experiencias tempranas son determinantes críticos. Además, eventos madurativos podrían potencialmente aumentar la prevalencia o gatillar episodios depresivos. Es importante distinguir entre factores etiológicos específicos (por ejemplo, polimorfismo genético, adversidad infantil) que aumentan el riesgo en individuos específicos y fenómenos universales (por ejemplo, la pubertad) que ejercen un efecto moderado sobre la población en su totalidad (10, 11). Genes y adversidad Estudios epidemiológicos a gran escala indican que la exposición a adversidades tempranas (por ejemplo abuso infantil, pérdida parental o violencia doméstica) está relacionada con el 54% de la población a la cual se le atribuye riesgo de depresión y con el 67% de riesgo de intentos suicidas (Chapman, 2004) (12). Caspi y colaboradores encuentran que la exposición al maltrato infantil severo entre los 3 y 11 años de edad duplica el riesgo de depresión mayor en individuos con dos copias del alelo corto del promotor polimórfico del gen que codifica para el transportador de serotonina (5HTT). En contraste, en niños maltratados con dos copias del alelo largo, no se observa un aumento del riesgo (13). En síntesis, muchos casos de depresión podrían aumentar como consecuencia de una predisposición genética que, interactuando con experiencias del entorno que ocurren durante una ventana de vulnerabilidad específica. Así, en cada caso se setea una cascada de eventos que se despliega a través de la maduración. Sin embargo, la exposición a estrés temprano no estaría específicamente relacionada al desarrollo de depresión, sino más bien estaría asociada a la emergencia de desórdenes de estrés postraumático (PTSD), abuso de sustancias, desórdenes de la personalidad y agresión. El desorden que se produzca dependerá de factores genéticos, severidad, tiempo y naturaleza de la exposición y la presencia o no de factores moderadores, tales como soporte parental (14). Eventos de maduración La figura 1 muestra una comparación de trayectorias del desarrollo de la sustancia gris en regiones claves asociadas con depresión desde la niñez hasta la adultez (14, 15). Tres conjuntos de factores en el desarrollo operan en la génesis de la depresión adolescente: 1) Cambios típicos en la maduración del cerebro, incluyendo re-arreglos anatómicos y funcionales, sensibilidad a hormonas gonadales y adrenales y aumento de la presión psicosocial. 2) Existencia de ventanas de vulnerabilidad tempranas o períodos sensibles, en donde regiones específicas del cerebro en desarrollo podrían ser más susceptibles a influencias ambientales que tengan un potencial para aumentar el riesgo para depresión. 3) Cambios claves en la maduración que tienen lugar durante la adolescencia, que conducen a la sobre expresión de los desórdenes en individuos con una predisposición subyacente. 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:52, Octubre 2008 El desarrollo del cerebro sufre un período de sobreproducción y podado de sinapsis y mecanismos de señalización entre niños, adolescentes y adultos jóvenes. La ventana de vulnerabilidad potencialmente ocurre durante períodos de muy rápido desarrollo y el podado sináptico durante la adolescencia podría desenmascarar predisposiciones subyacentes. Diferencias regionales en la trayectoria del desarrollo sináptico rápido, programación de los niveles de factores neurotróficos, conectividad entre regiones del cerebro, tasa de mielinización e incremento de la expresión de receptores a glucorticoides, son factores que potencialmente resultan en ventanas de vulnerabilidad en regiones específicas del cerebro a diferentes edades (figura 2). Dichas ventanas de vulnerabilidad aumentan globalmente la sensibilidad al comienzo de la depresión en la adolescencia. Este proceso es también dimórfico: los machos típicamente sobreproducen sinapsis y mecanismos de señalización con respecto a las hembras. En promedio, la densidad de la sustancia gris en la corteza presenta en mujeres un pico 1 a 2 años más temprano que los varones (11,2 versus 12,6 años) (15, 16). La exposición fetal a hormonas gonadales ejerce un efecto organizador, responsable de la diferenciación sexual en el cerebro en desarrollo. La exposición en la pubertad activa hormonas que modulan el desarrollo de la corteza prefrontal, la amígdala y el hipotálamo. Las evidencias del rol de las hormonas gonadales en este proceso en humanos aún son escasas, pero se puede inferir de los hallazgos en machos con hipoplasia congénita adrenal (lo cual produce un aumento de la testosterona prenatal) y en individuos con genotipo XXY. Los estudios en roedores sugieren que los estrógenos suprimen la sobreproducción neuronal en la corteza prefrontal de hembras, mientras que el aumento de los niveles de testosterona ayuda al podado de dendritas en la amígdala de adolescentes varones. Por eso, la adolescencia esta asociada con el dimorfismo sexual y el podado sináptico y los mecanismos de señalización en regiones del cerebro implicadas en la depresión (17). La emergencia de la depresión durante la adolescencia podría resultar, en parte, tanto en una insuficiente sobreproducción o un aumento del podado de esas regiones del cerebro. Efectos estrogénicos podrían además exacerbar esos procesos. la depresión de la pubertad fallan en demostrar una interrelación significativa entre el aumento de esteroides gonadales y síntomas depresivos. Recientemente, sin embargo, un estudio poblacional demuestra un relación lineal entre síntomas depresivos y estrógenos (o estrógeno + testosterona) en una muestra representativa de mujeres (n=973) de entre 9 y 13 años de edad. Las hormonas gonadales son capaces se mediar sus efectos indirectamente a través de los sistemas de neurotransmisión GABAérgico, serotonérgico y/o sistema dopaminergico, en los cuales están involucrados tanto la depresión como la ansiedad (17). Las hormonas relacionadas con el estrés, los glucocorticoides (GC) y los mineralocorticoides juegan un importante rol en el esculpido del cerebro adolescente. Ellos ayudan a la programación de la función adaptativa de supervivencia celular a través del LTP y/o de la selección sináptica. Esta función podría ocurrir vía mecanismos epigenéticos o a través de la regulación de la expresión de varios genes, incluyendo el BDNF. Asimismo, los GC pueden afectar el cerebro por dos grandes vías. La mala-adaptación a la secreción de esas hormonas puede alterar trayectorias en el desarrollo que predispongan a la emergencia de psicopatologías. Evidencias preclínicas abundantes muestran que el incremento de GC reduce la neurogénesis y la sinaptogénesis, especialmente en el hipocampo. Además, los GC pueden directamente afectar el cerebro provocando labilidad emocional. Debido a que el ánimo es regulado por interacciones entre regiones límbicas y corticales (figura 2) y esos caminos maduran durante la adolescencia, los mismos podrán ser impactados por la exposición a hormonas gonadales y adrenales. Episodios de depresión melancólica son generalmente asociados con un aumento en la secreción de GC que podrían potencialmente suprimir la neurogénesis hipocampal. Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (IRSS) aumentan la neurogénesis hipocampal en modelos animales de depresión FIGURA 2 Estudios anteriores que examinan el rol de las hormonas en FIGURA 1 Comparación de trayectorias del desarrollo de la sustancia gris para regiones claves asociadas con depresión Cerebelo Sustancia Gris Frontal Volumen del Hipocampo Volumen de la Amígdala Sustancia Gris Occipital Núcleo Caudado EDITORIAL SCIENS // 17

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