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52 - D Maur, B Bourdet - Octubre 2008

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Enfoque neurobiológico de la depresión en la adolescencia y vulnerabilidad al estrés

Damián

Damián Maur, Berenice Bourdet, Dra. María Zorrilla Zubilete en paralelo con el mejoramiento de los síntomas. Esas drogas también bloquean la progresiva pérdida del volumen hipocampal asociada con la duración de la depresión. Sin embargo, ha sido difícil de demostrar si el aumento de la secreción de GC es causa o es una consecuencia de la desregulación emocional. Los adolescentes pueden ser particularmente vulnerables al estrés como una consecuencia de la aumentada expresión del receptor a GC en la corteza y más prolongada y exacerbada respuesta a corticosterona luego de un estrés agudo. Ratas hembras adolescentes tienen una mayor respuesta a corticosterona en el estrés agudo que los machos, lo cual podría explicar su aumentada susceptibilidad a la desesperanza aprendida luego de un estrés agudo. El aumento de la vulnerabilidad al estrés podría ser un factor clave en la tasa de aumento de la depresión durante la adolescencia, como un estresor agudo que puede precipitar el inicio de episodios depresivos en individuos “marcados” para el desarrollo de una enfermedad. Interesantemente, ratas adolescentes machos son particularmente susceptibles a episodios repetitivos de estrés social, lo cual parece menguar en la adultez (18). Efecto del estrés temprano sobre el desarrollo del cerebro, evidencia de un periodo sensible El estrés temprano generado por maltrato infantil es un factor de riesgo predisponente para el desarrollo de depresión mayor y la depresión es la secuela más común en las situaciones de abuso infantil. Si la exposición a la adversidad lleva a un eventual desarrollo de depresión es posible que sea determinado por una susceptibilidad genética, frecuencia, severidad y multiplicidad de estresores, género y tiempo de injuria. La exposición a abuso físico y/o sexual conduce a la psicopatología cerebral y ha sido asociado con cambios en estructuras cerebrales que incluyen maduración atenuada del hemisferio izquierdo, disminución del tamaño del cuerpo calloso, reducido volumen hipocampal en adultos (pero no en chicos), alteración en el volumen de la sustancia gris y reducido tamaño de la corteza cingulada anterior y en el núcleo caudado. Muchas de estas regiones están involucradas en la regulación emocional y anormalidades similares han sido observadas en individuos con depresión. Más de una docena de estudios multicéntricos han reportado diferencias morfológicas, aunque no proveen evidencias para establecer una relación causa-efecto. Sólo en uno pequeño número de 15 sujetos, sometidos a maltrato y con sintomatología de estrés y PTSD, se observa una correlación entre los niveles de cortisol y cambios en la trayectoria del desarrollo hipocampal. Aquí se enfatiza sobre cambios estructurales que están asociados a estrés en etapas tempranas. Cambios neuroquímicos y moleculares acompañados de diferencias morfométricas podrían servir para poder directamente relacionar la exposición a estrés con el aumento de riesgo a depresión. Estudios preclínicos han mostrado que el estrés temprano está asociado con un déficit en el turnover de 5HT en la amígdala y en el núcleo accumbens, disminución de la densidad de transportadores de dopamina en el estriado y núcleo accumbens, alteración de la expresión de la subunidad del receptor del GABA A en la corteza prefrontal, hipocampo y amígdala, y cambios en el receptor α 2 en el locus coeruleus y núcleos del tracto solitario. Sin embargo, los estudios imagenológicos en humanos muestran estudios morfométricos con alteraciones en regiones asociadas con el desarrollo de estrés. Una hipótesis alternativa es que las regiones del cerebro susceptibles a estrés tienen un único periodo de sensibilidad (o ventana de vulnerabilidad) a los efectos del estrés temprano. Jóvenes adultos que han experimentado abuso sexual infantil entre los 3-5 ó 11-13 años de edad demostraron una máxima reducción en el volumen hipocampal. Sin embargo, cuando la situación de abuso sexual infantil se produjo entre los 9 y 10 años, se observó una reducción del tamaño del cuerpo calloso. Cuando fueron sometidos a abuso entre los 14 y 16 años, se observó una reducción en la corteza frontal. Las regiones cerebrales tienen una única ventana de vulnerabilidad a los efectos del estrés Estos hallazgos aumentan la posibilidad de que diferentes síndromes relacionados con abuso podrían ser asociados con edades particulares de abuso y desarrollo cerebral. Por ejemplo, síntomas corrientes de depresión son asociados con abuso entre los 3 y 6 años de edad. Síntomas de PTSD fueron asociados con abusos ocurridos entre los 9 y 10 años de edad. La exposición temprana al maltrato infantil podría iniciar una cascada de consecuencias llevando a anormalidades hipocampales y a la sintomatología clínica de depresión. Maduración y comienzo de la depresión La depresión es la consecuencia más documentada por exposición al Abuso Sexual Infantil en adultos, pero esto no ocurre comúnmente en niños. Ello sugiere que es sustancial el tiempo de espera, o período de incubación, que ocurre entre el estrés temprano y un eventual desarrollo de la depresión. Un estudio prospectivo mostró que la tasa de depresión fue incrementada por abuso físico o negligencia (n=676), los cuales conducían a una temprana emergencia de depresión relativa al control (n=520). En una cohorte separada expuesta a abuso sexual infantil pero no a otras formas de abuso, el tiempo medio desde el comienzo del abuso a la emergencia de la depresión fue de 11,47 años. Hubo un retraso de 9,2 ± 3,6 años en sujetos que desarrollaron depresión (62%). Notablemente, la mayoría de los primeros episodios de depresión ocurrieron entre los 12 y los 15 años de edad. Estos hallazgos indican que el estrés temprano no sólo incrementa los riesgos de desarrollar depresión, sino que acelera el comienzo en la adolescencia temprana. La depresión en individuos no expuestos a abuso o negligencia siempre emerge tardíamente en adultos. Sin embargo, un 20% de esos individuos deprimidos experimentaron los primeros episodios en la adolescencia media o tardía. Por eso, la proporción respectiva de individuos depresivos con adversidades tempranas debería ser máxima en chicos y en la adolescencia temprana y comenzar a declinar en la adolescencia media o tardía. Esto es particularmente importante, ya que individuos deprimidos con una historia de abuso o de pérdida temprana puede ser menos respondedor a la farmacoterapia que otros individuos sin tales historias. Efectos retrasados de estrés temprano sobre el hipocampo El rol del hipocampo en la depresión adolescente esta ampliamente probado, tomando en cuenta su susceptibilidad a los efectos del estrés y su rol regulador del ánimo y su respues- 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:52, Octubre 2008 ta a los antidepresivos. Ha sido observado un tamaño hipocampal reducido en varios estudios de adultos con depresión mayor. Se propone que el hipocampo contribuye a la carga de la depresión por fallas en generar una apropiada respuesta contextual al estimulo cariñoso. Esto es consistente con hallazgos de alteraciones en la codificación emocional de caras de espanto en niños y adolescentes deprimidos. Pocos estudios han examinado el volumen hipocampal en adolescentes con depresión. Sin embargo, una reducción sustancial en el volumen del hipocampo (izquierdo mayor que derecho) fue observada en adolescentes mayores (media= 16,7 años) con depresión mayor (n= 17 deprimidos versus 17 controles). Una relación aumentada entre amígdala e hipocampo fue también encontrada en pacientes pediátricos deprimidos (edad promedio= 14 años, n=23) versus controles (n=23), aunque esta diferencia podría ser mas directamente asociada con el grado de ansiedad comórbida. La relación entre la exposición a maltrato temprano y el volumen hippocampal es intrigante. Cinco estudios (total n=209) han reportado un volumen hipocampal reducido en adultos con historia de abuso sexual infantil, mientras que en tres estudios (n=186) no se observó reducción del volumen hipocampal en chicos con PTSD e historias de abuso comparables. Los modelos animales pueden ayudar a entender dicho fenómeno, ya que demuestran que una exposición a estrés temprano resulta en un 34%-36% de reducción relativa en la densidad sináptica en el hipocampo que emerge entre la pubertad y la adultez temprana. Entonces, es concebible que la exposición a adversidades tempranas durante una ventana de vulnerabilidad, retrase la expresión de la depresión en individuos susceptibles por comenzar una serie de eventos que afectan diversos procesos de regulación, como la sobreproducción sináptica en el hipocampo (Figura 3). Maduración tardía de la corteza prefrontal (CPF) Múltiples componentes de la corteza prefrontal están involucrados en la emergencia de la depresión, como su maduración durante el período periadolescente. Un rol primario de la CPF es la modulación de la actividad de las estructuras límbicas. La CPF tiene una prolongada ontogenia postnatal y no llega al volumen adulto hasta los 20 años. La complejidad de la región y su curso temporal de desarrollo lo convierte en más vulnerable, especialmente al estrés durante la adolescencia. El desarrollo de la CPF es también afectado por patologías tempranas en otras regiones del cerebro, tales como el hipocampo y el estriado. Como las propiedades funcionales de la CPF emergen secuencialmente a través del desarrollo, patologías tempranas de la CPF podrían ser silenciadas hasta que la CPF pueda normalmente asumir el control de las capacidades afectadas. Por esta razón, la CPF ocupa un lugar prominente en las teorías de la depresión adolescente. Por ejemplo, la tríada del modelo de Ernst, que postula que la depresión adolescente emerge como estructuras límbicas que conducen el avance de la maduración de estructuras corticales que proveen el control regulatorio. Sin embargo, este desarrollo transitorio no condice con la alta incidencia de depresión en adultos. La depresión mayor emerge en algunos individuos como una consecuencia de anormalidades en el desarrollo de la CPF. Esta visión neuropatogénica es compatible con observaciones en adultos de decrecimiento del volumen orbitofrontal en pacientes con depresión mayor remitida y en autopsias que muestran una marcada reducción de la densidad y tamaño de las neuronas y de la glía de la CPF dorsolateral y orbital. Dado que pocos estudios morfométricos y de imágenes funcionales han sido desarrollados en adolescentes depresivos, los hallazgos son generalmente consistentes con los de adultos. Por ejemplo, un reducido volumen del área cingulada subgenual izquierda fue comparable en adolescentes (n=30) con mujeres de edad media (n=18) con depresión. Similarmente, un reducido volumen del giro frontal medial derecho y del cingulado anterior fue observado en análisis preliminares de adolescentes deprimidos (n=16). La exposición a estrés durante la niñez podría predisponer a la depresión luego de un largo período de incubación por la alteración del desarrollo del hipocampo. La exposición a un estresor fuerte durante los 14-16 años activa la CPF y esta asociado con el 8% de la pérdida sináptica en adultos jóvenes. La pérdida sináptica fue también observada en un modelo de estrés social adolescente en ratas, así como síntomas depresivos manifestados inmediatamente. Los episodios depresivos en adolescentes frecuentemente ocurren dentro del año de la exposición a uno o más eventos estresantes fuertes y podrían ser el resultado de las alteraciones inducidas por el estrés en el desarrollo de la corteza prefrontal. FIGURA 3 Resonancias magnéticas Densidades sinápticas (DO sinaptofisina) Modificado de Bennett DS, Ambrosini PJ, Kudes D, Metz C, Rabinovich H. Gender differences in adolescent depression: do symptoms differ for boys and girls?.J Affect Disord. 2005 Dec;89(1- 3):35-44. Epub 2005 Oct 10. EDITORIAL SCIENS // 19

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