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52 - GJ Hönig - Octubre 2008

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Alteraciones de la Corteza Prefrontal en la esquizofrenia. (Primera parte)

Dr. Guillermo Joaquín

Dr. Guillermo Joaquín Hönig de los esquizofrénicos cometió más del 65% de errores. La curva de actividad de carga difirió entre los pacientes y los controles sanos solo en la CPFDL izquierda y derecha, pero no en las otras regiones corticales. Solo en el tercer-Back apareció una significativa interacción entre la enfermedad y la carga los pacientes esquizofrénicos mostraron un decrecimiento de actividad en CPFDL bilateral. La activación cerebral en el sistema WM durante el 2-Back en los esquizofrénicos fue estadísticamente indistinguible de la misma durante el 3-Back en los controles sanos (28). Esta disfunción selectiva de la CPFDL sería responsable de la capacidad reducida de la WM en la esquizofrenia. En el sistema de trabajo de las regiones de la WM examinada la CPFDL izquierda y derecha respondía como si en los pacientes la carga de la WM aumentara más fuerte que en los controles, resultando, una curva de respuesta-carga virada a la izquierda, reflejando la reducción en la capacidad de la WM (28). La activación de la Corteza Parietal y Cingulada Anterior, no difirió entre los pacientes y los controles. Diferentes funciones son atribuidas a las diferentes regiones. La CPFDL es pensada para coordinar manifestaciones variadas de una material de estímulo asociando temporalmente secuencias de piezas de información codificada. La Corteza Cingulada anterior ha sido vinculada con el monitoreo y evaluación del resultado de decisiones y acciones y podría estar involucrada en la selección de respuestas en conflicto (28). A la corteza parietal se la vincula con la codificación y procesamiento de aspectos de estímulos para agrupar la información codificada para un uso futuro. La evidencia de disfunción en la CPFDL es más fuerte en la esquizofrenia por las anormalidades estructurales y neuroquímicas halladas (28). El sistema de la WM aparecería como neurofisiologicamente insuficiente en la esquizofrenia siendo que la CPFDL bilateral juega un importante rol en la capacidad de la WM; esta región es la primera en reducir la actividad cuando la capacidad espacia de la WM es excedida en los esquizofrénicos (28) (Figura 1). Alteraciones de la corteza prefrontal (CPF) durante el estado agudo y crónico, relación con el tratamiento antipsicótico Es importante señalar que se producirían cambios en la función de distribución de la circuitería neuronal que involucra a la CPF en pacientes con primer episodio esquizofrénico en estado agudo, que se modificarían cuando los pacientes tienen una remisión parcial de su sintomatología (24). En un estudio con pacientes esquizofrénicos hospitalizados en su primer episodio psicótico, fue testeada su memoria de trabajo con tareas de retrospección espacial (N-Back) y analizada la activación cerebral con RMIf (resonancia magnética funcional), en la primera semana de hospitalización. Luego fue nuevamente testeada entre la sexta y octava semana con remisión parcial del episodio. La CPFDL izquierda, el Tálamo izquierdo y el Cerebelo derecho permanecieron sin modificaciones en las dos tomas. En cambio, la CPFDL derecha, el Tálamo derecho, el Cerebelo izquierdo y la Corteza Cingulada normalizaron su funcionamiento con la disminución de los síntomas. Esto podría dar a pensar que la disfunción del circuito frontotálamo cerebelar izquierdo es una característica estable o de rasgo en la esquizofrenia; mientras que la alteración del circuito derecho y de la Corteza Cingulada sería un fenómeno de estado poniendo en evidencia, marcadores estables en relación a marcadores transitorios (24). Los controles sanos tienen en relación a la activación cerebral durante el 2-Back contra el 0-Back una significativa activación bilateral prefrontal de la corteza premotora, de la corteza parietal así como bilateralmente en el Cerebelo y en el Tálamo. En el 0- Back en relación al descanso tuvieron una activación significativa en el área suplementaria motora, pero no en las regiones implicadas de la WM (de la 2-Back). Los pacientes en contraste, en la comparación entre el 2-Back y el 0-Back en la enfermedad aguda, revelaron activación solo en sectores aislados de la corteza parietal y prefrontal. El análisis del 0-Back contra el descanso, mostró un patrón difuso y significativo de activación de la corteza parietal y prefrontal bilateral, Tálamo y Cerebelo. Este cambio de patrón de activación extensa del 0-Back en relación al descanso, y un incremento mínimo de la activación del 0-Back al 2-Back, se normalizó con el tiempo y el tratamiento pero no completamente. Luego de las 6 a 8 semanas de tratamiento con mejoras en la signo sintomatología la activación del 0-Back en relación al descanso disminuyó. La activación del 2-Back en reacción al 0-Back aumentó. Los pacientes mostraron una hiperfrontalidad relativa comparado con los controles en el 0-back; pero no lograron niveles de activación frontal en el 2-Back como los controles sanos (tanto en agudo como en remisión). En agudo los pacientes tuvieron menor actividad en el 2-Back versus el 0- Back comparados con los controles en la CPFDL bilateral, Tálamo, Cerebelo y Corteza Cingulada posterior. La comparación del 0-Back y el descanso reveló mayor actividad en los pacientes en relación a los controles. En las regiones antes mencionadas, salvo el tálamo izquierdo y el cerebelo derecho (24). En el segundo escaneo los pacientes en remisión parcial presentaron una menor actividad en las regiones CPFDL izquierda, Tálamo izquierdo y Cerebelo derecho, durante e 2-Back versus el 0-Back y relativamente más actividad en a CPFDL izquierda durante el 0-Back en relación al descanso. La diferencia entre los paciente entre el primero y segundo escaneo (agudo y remisión FIGURA 1 DLPFC (Corteza prefrontal dorsolateral) ACC (Corteza Cingulada Anterior) IPC (Corteza Parietal) HC (Control Sano) SP (Esquizofrénico) Der (Derecha) Izq (Izquierda) 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:52, Octubre 2008 parcial) reveló cambios significativos en la activación de a CPFDL, Tálamo derecho, Cerebelo izquierdo y Corteza Cingulada posterior (24). En agudo, las anormalidades fueron localizadas en el hemisferio cerebral izquierdo y cerebelo derecho y luego persistieron; mientras los rasgos transitorios fueron localizados en el hemisferio cerebral derecho y en el cerebelo izquierdo. Esto es consistente con las conexiones contralaterales de la CPFDL y del Cerebelo, retardada por el tálamo Los esquizofrénicos mostraron sobreactivación durante el 0-Back como subactivación en 2-Back en CPF en relación a los controles sanos. Esto se correlacionaría con la evidencia empírica de una respuesta en forma de U invertida, no lineal en la función de la CPFDL con el incremento de los parámetros de la WM. En los voluntarios sanos la actividad de la CPFDL aumenta con la carga de la WM (24). Aunque la reducción inicial de la capacidad de la WM puede ser asociada con una sobreactivación relativa de la CPFDL, una mayor declinación en la capacidad de procesar información es acompañada por la subactivación relativa. Esta función en U invertida está corrida para la izquierda en la esquizofrenia de tal forma que el aumento, el plateau y la declinación en la activación cortical puede observarse con menores cargas de memoria que en los sanos. Además del corrimiento a la izquierda también podrá haber un corrimiento hacia abajo en la función de la CPFDL en la esquizofrenia. La disfunción prefrontal fue modulada en un cierto grado por el estado clínico y el tipo de desafío presentado, pero parece existir una limitación anormal persistente de la activación de la CPFDL izquierda en la esquizofrenia; que podría relacionarse con una anomalía estructural de la región (24). Estudios clínicos demostraron que el cambio de antipsicóticos típicos a atípicos en los pacientes generó un aumento de la activación parietal y prefrontal durante la WM. La subactivación de la CPFDL izquierda el tálamo izquierdo y el cerebelo derecho representarían un marcador de rasgo potencial, estable en la esquizofrenia. Las anormalidades de la CPFDL derecha, el tálamo derecho, el cerebelo izquierdo y el girus cingulado, se normalizan con el mejoramiento clínico, y representarían fenómenos de estado. Entonces, la identificación de rasgos relacionados con las anormalidades de la enfermedad podrían contribuir a un diagnostico mas confiable de la esquizofrenia, así como la identificación de fenómenos de estado podrían servir para evaluar tratamientos y/o predictores de tratamientos (24). Para evaluar riesgo genético se analizaron a hermanos sanos de esquizofrénicos valorados con RMIf (resonancia magnética funcional), durante la performance del Test N-Back para medir WM contra voluntarios sanos. El grupo de hermanos sanos de esquizofrénicos mostraron una exagerada respuesta fisiológica de la CPFDL derecha. Habría una anormalidad fisiológica primaria en la CPF de individuos con mayor riesgo genético para tener esquizofrenia aún en ausencia de alteraciones cognitivas. La exagerada respuesta en la CPF en la RMIf durante la tarea de WM es similar a la encontrada tempranamente en pacientes esquizofrénicos. Esto predeciría que la herencia de los alelos que contribuyen al procesamiento ineficiente de la información puede aumentar el riesgo para la esquizofrenia (9). Un polimorfismo genético funcional que fue relacionado con distintos rendimientos en la memoria de trabajo en la CPF es el de la COMT (catecol-O-Metil-Transferasa), que con diferente actividad enzimática predice el rendimiento en tareas que miden la función ejecutiva como el Wisconsin Card Sorting Test (19). La COMT tiene una función relevante en la señalización dopaminérgica prefrontal debido a la poca abundancia de DAT (transportador de DA), en la sinapsis DA prefrontales, esto le suma importancia al rol de la COMT en el catabolismo de la DA prefrontal (19). El gen de la COMT se encuentra en el cromosoma 22q11 y tiene un polimorfismo funcional Val-158-Met que producen tres variantes de la enzima de mayor actividad VAL/VAL, de menor actividad Met/Met y una variante actividad intermedia Val-Met. El alelo relacionado con pobre función ejecutiva Val se transmite en forma heterocigota. Se estudió la relación del déficit cognitivo ejecutivo del genotipo de la COMT y el posible riesgo genético para esquizofrenia. Los Test N-Back en las condiciones 1-Back y 2-Back del grupo Val/Val presentaron menor rendimiento que el del Met/Met y con un rendimiento intermedio del grupo Val/Met. Este patrón se presentó independientemente del diagnóstico del grupo esquizofrénicos, hermanos sanos o controles sanos (19). En el Continuos Performance Test (CPT) tanto como en la condición 0-back no se observó ningún deterioro en hermanos, ni tampoco fueron observados efectos en el genotipo COMT; sugiriendo que los procesos atencionales que tienen que ver con estas dos condiciones, relacionados con la fijación de determinados blancos, no dependen de la COMT, ni son un factor de susceptibilidad en la esquizofrenia (19). La WM sí estuvo comprometida en las condiciones 1-Back y 2- Back, observandose un significativo efecto de genotipo COMT. El riesgo relativo por déficit para hermanos fue elevado, sin embargo aunque la susceptibilidad y la variación genética en la variedad de la COMT fue relacionada con la carga de información y el retardo, lo esperado en la condición 2-Back de presentar un mayor efecto de la COMT y mayor sensibilidad de riesgo genético para a esquizofrenia, no fue observado (19). Para replicar estos hallazgos se tomaron 89 pares de hermanos discordantes para la esquizofrenia y fueron evaluados sus genotipos en relación al polimorfismo de la COMT, y fueron testeados con el Wisconsin Card Sorting Test para evaluarse funcionamiento en CPF. En forma adicional se evaluó la transmisión de alelos para este polimorfismo en una muestra de 89 núcleos familiares con el fin de examinar la asociación genética. En los hermanos sanos se observó una relación lineal entre el rendimiento del WCST y la mayor cantidad de alelos Met en la COMT, (menos errores de perseveración con mayor cantidad de alelos de meteonina) (18). Esta asociación no fue observada en la psicosis, no se detectó evidencia de asociación genética con la psicosis por lo que estos resultados confirmarían el rol de la COMT en la modulación de las funciones ejecutivas relacionadas con la CPF en sanos pero no en esquizofrénicos (18). El grupo de pacientes con psicosis no presentó un efecto significativo del genotipo en relación al número de errores o perseveraciones. Los pacientes tuvieron más errores que los sanos, distinto que en estudios previos. Los sanos tuvieron menores errores perseverativos a mayor cantidad de alelos Met presentes (18). En las 89 familias evaluadas no hubo desequilibrio de transmisión en los padres heterocigotos a los hijos afectados y no afectados, lo que no respaldaría el rol del polimorfismo Val-158- Met en el riesgo para desarrollar trastornos del espectro esquizofrénico (18). Sin embargo, se encontró una interacción significativa entre el genotipo COMT y los efectos producidos por el tratamiento con el antipsicótico atípico Olanzapina, en la función de la CPF. (30). Los que tenían alelo Met produjeron un mejoramiento de su WM y de la fisiología prefrontal luego de la octava semana de tratamiento. Un efecto similar se encontró en los síntomas negativos. Según este estudio, la variación genética en el catabolismo de la DA impactaría en el perfil terapéutico de la Olanzapina. Además, la variación en la actividad de la COMT puede tener efectos específicos neurobiológicos en la CPF. Con el alelo Met la enzima presenta poca actividad, con el alelo Val presenta una alta actividad y los que portan este último alelo, tienen un procesamiento insuficiente de la CPF. El tiempo de reacción en la prueba N-Back no fue alterado por las diferencias genotípicas, el genotipo COMT interactuó en la capacidad de memoria de trabajo. A la 4ta. semana de tratamiento no hubo diferencias significativas entre los grupos, todos los pacientes presentaban mayor sobreactivación de la CPF que en la 8va. semana. A la 8va. semana los pacientes presentaban menor activación de la CPF en la RMIf obteniendo mejor performance y mayor eficiencia para el nivel 2-back en el grupo Met/Met, con menor activación de la CPF que los otros grupos (Met/Val; Val/Val) (30). Habría evidencia de que una desconexión funcional entre la CPF y la corteza parietal durante el procesamiento de la memoria de trabajo (31). Por tomografía de emisión de positrones durante una tarea secuencial N-Back de la memoria de trabajo, los sujetos sanos presentaban activación en la CPFDL alrededor del sulcus frontal superior derecho con una significativa correlación entre la activación de la CPF Lateral derecha con la región EDITORIAL SCIENS // 27

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