52- LM Zieher - Octubre 2008

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Circuitos, neurotransmisores y genes de riesgo en esquizofrenia

52- LM Zieher - Octubre

Psicofarmacología 8:52, Octubre 2008 Circuitos, neurotransmisores y genes de riesgo en esquizofrenia Circuits, neurotransmitters and risk genes in schizophrenia Fecha de recepción: 21 de junio de 2008 // Fecha de aceptación: 24 de agosto de 2008 Resumen La patofisiología de la esquizofrenia (EQZ) sólo podrá entenderse en una aproximación integrativa, basada en la neurociencia de sistemas, para tratar de explicar cómo múltiples genes y neurotransmisores pueden actuar de manera sinergística para producir el trastorno. En este trabajo se analizarán por separado los diversos endofenotipos de esta enfermedad para tratar de explicar, en base a aproximaciones sistémicas, cómo ocurren los cambios en las interneuronas GABAérgicas en la esquizofrenia, comenzando con la hipofunción GABAérgica y sus consecuencias sobre las neuronas piramidales corticales y la disfunción dopaminérgica a punto de origen hipocampal, lo que permite conciliar eventos neurobiológicos con sus consecuencias conductuales (consilience). Los circuitos involucrados por Grace, Coyle, Green y otros autores en esta revisión integran las neurotransmisiones glutamatérgica, GABAérgica, dopaminérgica y colinérgica en un marco sistémico en que también se involucran factores de riesgo genético, para intentar demostrar sus acciones sinergísticas dentro del circuito y generar una aproximación desde la neurociencia de sistemas. Se intentará desarrollar estrategias de distinto orden para comprender a la esquizofrenia como una enfermedad que produce sus consecuencias devastadoras a través de la acción sinergística de genes y diversos neurotransmisores integrados en circuitos de procesamiento que operan en complejas dinámicas de tipo no-lineal. Abstract Understanding the pathophysiology of schizophrenia (SQZ) requires a holistic approach based on a systems neuroscience that allows to provide an explanation on the way in which multiple genes and neurotransmitters can act in a synergistic manner to provoke the disorder. In this article, the different endophenotypes of schizophrenia will be analyzed separately in order to explain, by means of systematic approaches, how changes occur in GABAergic interneurons in SQZ, starting with the GABAergic hypofunction and the consequences it has for cortical pyramidal neurons and dopaminergic dysfunction at the hippocampal point of origin, which enables to relate neurobiological events with their corresponding behavioural consequences (consilience). The circuits proposed by Grace, Coyle, Green and other authors form part of glutamatergic, GABAergic, dopaminergic and cholinergic neurotransmissions in a systemic framework in which genetic risk factors are also involved, and are mentioned in this review with the purpose of demonstrating the synergistic actions they perform within the circuit, and in order to obtain an approach based on the systems neuroscience. This article also has the purpose of formulating different types of strategies, in order to understand SQZ as a disease that causes devastating effects through the synergetic action performed by the genes and different neurotransmitters organized in processing circuits that operate in nonlinear dynamics. Palabras clave Esquizofrenia, hipofunción GABAérgica, hipofunción NMDA, hiperdopaminergia. Key words SQZ, GABAergic hypofunction, NMDA receptor hypofunction, hyperdopaminergia Prof. Dr. Luis María Zieher Ex Profesor Regular Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología, 1 a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Investigador Principal del CONICET. Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Presidente del Comité Independiente de Ética para ensayos en Farmacología Clínica, FEFYM. Puede consultar otros artículos publicados por el autor en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar EDITORIAL SCIENS // 9

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