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53 - GJ Hönig - Noviembre 2008

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Alteraciones de la Corteza Prefrontal en la esquizofrenia. (Segunda parte)

Psicofarmacología

Psicofarmacología 8:53, Noviembre 2008 presentan los modelos de ratas lesionadas para la VAMP. La disminución de la VAMP en los esquizofrénicos en a CPFDL podría sugerir una anormalidad en la fusión de las vesículas sinápticas para la liberación del neurotransmisor. La VAMP junto con la sintaxina y la SNAP-25 forman el complejo SNARE. Hay fuerte evidencia que la VAMP podría tener un rol limitante en la fusión de membrana y podría estar regulada en forma diferente que las otras proteínas del complejo SNARE. Tanto en ratas como en humanos hay dos genes que expresan la VAM, VAMP 1 VAMP 2 . Las dos expresiones fueron reconocidas en el estudio pero la VAMP 1 no es detectable en las neuronas del telencéfalo y la VAMP 2 es abundante en el cerebro anterior, sobretodo en el neocortex (CPFDL). Las tres proteínas del complejo SNARE son necesarias para que se forme, pero las VAMP son disponibilidad más limitada que la sintaxina y la SNAP-25 que están más libremente disponibles para la formación del complejo (13). Ratas con knock out génico para la VAMP 2 mostraron una pérdida completa de la capacidad de liberación del neurotransmisor gatillada por calcio, aunque la fusión sináptica podía ocurrir sugiriendo que la VAMP 2 no es esencial para a fusión sin estimulación pero si es esencial para la fusión seguida a estimulación. El knock out de la VAMP 2 no está asociado a cambios en los niveles de otras proteínas sinápticas, dando a pensar que la regulación de estas proteínas es independiente de las VAMP. El anormal nivel de VAMP en CPF en esquizofrénicos podría resultar en una fallida liberación de neurotransmisor calcio dependiente que se podría correlacionar con los síntomas negativos y el déficit cognitivo presentado en esta patología (13). Datos dispares sobre proteínas presinápticas en la CPF en la esquizofrenia hacen difícil sacar conclusiones definitivas al respecto (13, 38, 39). La disminución en la conectividad sináptica podría ser atribuida también, a una alteración en los inputs. Algunos estudios estructurales de RMI han revelado una disminución del volumen cortical en sujetos esquizofrénicos. El volumen talámico fue correlacionado con el volumen de sustancia blanca en la CPFD de sujetos esquizofrénicos sugiriendo que una reducción en el volumen talámico esta asociado con una pobre proyección axonal en la CPF. (13, 20, 26). En consistencia con esto, estudios postmortem revelan una reducción del núcleo mediodorsal del tálamo (NDM) entre el 17 y el 25% de su volumen y entre un 27 y 40% del total de sus neuronas siendo la principal fuente talámica de proyecciones a la CPF. Estas anormalidades exhibirían una topografía específica. Ha sido reportado reducción en el número de células en el NDM del tálamo y en el núcleo anterior del tálamo (que proyectan a corteza prefrontal y a corteza cingulada anterior), mientras que el núcleo posteromedial, estación de relevo de información sensorial permanece sin afectación. En suma, en el núcleo dorsomedial estarían significativamente disminuidas las neuronas en su parte parvocelular que proyecta principalmente a la corteza prefrontal dorsal, pero no en su parte magnocelular que proyecta principalmente a la corteza prefrontal ventral (10). Finalmente, estudios en sujetos con esquizofrenia que nunca han recibido medicación antipsicótica y en monos tratados por un año con haloperidol, sugieren que esta medicación no reduciría la cantidad de neuronas del NDM del tálamo (10). La reducción del número de células en el núcleo dorsomedial del tálamo podría contribuir tanto a disminuir los marcadores sinápticos en la CPF, como a las alteraciones en la memoria de trabajo observadas en la esquizofrenia dada la dependencia de las tazas de memoria de trabajo con la integridad de las conexiones tálamo corticales. En contraste con otras especies, los primates presentan en el NDM talámico neuronas que proyectan a corteza y otras que proyectan a circuitos locales. Siendo conveniente determinar cual de ellas estaría afectada en la esquizofrenia. La densidad de neuronas del Núcleo Anterior del tálamo que contienen parvalbúmina, una proteína ligadora de calcio, presente en las neuronas de proyección talámicos está disminuida en esquizofrénicos. No se ha determinado aún si esta reducción es por la pérdida de neuronas o bien por una disminución de la actividad en la expresión de la parvalvúmina (10). Varias líneas de investigación son consistentes con la reducción de los inputs en CPF desde NDM del tálamo. Los sujetos con esquizofrenia pero no los que presentan depresión mayor, presentan una disminución en la densidad de las varicosidades con parvalbúmina de las terminales axonales putativas en capa 3 y 4, que es la principal zona de terminación de las proyecciones tálamicas en CPF. En cambio, las varicosidades con parvalbúmina no están disminuidas en la capa 2 y en la parte superficial de la capa 3, lo que sugiere que los cambios producidos en la capa 3 y 4 no serían atribuibles a las alteraciones en los axones terminales del subtipo de neuronas gabaérgicas que contienen parvalbúmina. La reducción específica de las varicosidades que contienen parvalbúmina en esquizofrenia, es consistente con la disminución del número de los terminales axonales provenientes del núcleo dorsomedial talámico en la CPF aunque la reducción específica de axones terminales de circuitos locales no esta excluida (10). Las proyecciones talámicas sobre la CPF principalmente contactan con las espinas dendríticas de las neuronas piramidales. En animales, la eliminación del axon terminal presináptico, produce la reabsorción de la espina dendrítica postsináptica. La reduc- FIGURA 1 GAT-1 (Glutamic Acid Transporter) Transportador de Ácido Glutámico GAD-67 (Glutamic Acid Decarboxilasa) Ácido Glutámico Decarboxilasa Modificado de Lewis D. Neural circuitry aproaches to understanding the pathophysiology of schyzophrenia. Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress. Edited by Kenneth L Davids, Dennis Charney, Josep Coyle y Charles Nemeroff. American College of Neuropsychopharmacology 2002. Schizophrenia and related disorders. Weinberger D Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002. Cap 53;729-743. Bussatto G, Pilowsky L, Costa D, Ell P, David A, Lucey J, Kerwin R. Correlation between reduce in vivo benzodiazepine receptor binding and severity of psychotic symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry. 1997 January. 154:56-63. EDITORIAL SCIENS // 33

Dr. Guillermo Joaquín Hönig ción de las proyecciones neuronales del núcleo dorsomedial del tálamo podría estar asociada con la disminución de la densidad de las espinas dendríticas en la CPF. Los dos estudios que examinaron este tejido, encontraron disminución de la densidad de las espinas dendríticas basilares de las neuronas de la capa 3 de la CPF, siendo esta más marcada en la parte profunda de la capa 3 (target de las proyecciones tálamicas). Estas observaciones son consistentes con la reducción de la conectividad del NDM y CPFD en la esquizofrenia. Sin embargo la presencia de la más moderada reducción en la densidad de las espinas dendríticas de neuronas piramidales que no reciben proyecciones directas del NDM, sugiere que la disminución observada en la capa 3 podría reflejar el efecto combinado de sinapsis tálamicas, corticales y mesencefálicas (10). El tamaño de la capa 3 de neuronas piramidales esta reducido en sujetos con esquizofrenia. En relación a estos datos sobre la disminución de los inputs provenientes del NDM es poco clara, estudios en animales proveen evidencia de denervación atrófica de las células piramidales de la capa 3, seguida de la pérdida de otros aferentes. En primates la deprivación monoocular produce una reducción de las aferencias dadas desde el tálamo con una disminución de actividad cortical de neuronas gabaérgicas, incluyendo una disminución del ARNm para la GAD (Decarboxilasa de Acido Glutámico), enzima responsable de la síntesis del GABA. Aunque la manipulación experimental del sistema visual no implica una reducción parcial en el número de neuronas talámicas, este descubrimiento podría correlacionarse con el número deficiente de proyecciones del NDM sobre la CPFD y la reducción en la GAD en CPFD en esquizofrenia. Tanto el ARNm del GAD como la proteína, han sido reportados como disminuidos en CPFD en esquizofrénicos (10). La reducción de la expresión del ARNm GAD67 (una isoforma de la GAD), aparecería restringido a una subpoblación de neuronas GABA (entre el 25 y 30%), especialmente localizadas en las capas medias de la CPF. Esta subpoblación estaría representada por las neuronas gabaérgicas en candelabro. Las neuronas en candelabro tienen típicas terminaciones axonales verticales “en cartucho” que hacen sinapsis exclusivamente con el axon inicial de neuronas piramidales (10). La expresión de ARNm del transportador de membrana GAT1 es indetectable entre el 25 y 30% de las neuronas gabaérgicas, que tienen una distribución laminar similar a las neuronas con indetectable expresión de ARNm GAD 67 . En sujetos con esquizofrenia estaría reducido en la CPF la densidad de GAT1 medida por inmunoreactividad, en los cartuchos axonales de las neuronas en candelabro, sobre todo en las capas medias corticales. Teniendo una significativa reducción de la densidad inmunorreactiva del GAT1 en las capas 2, 3 superficial, 3 profunda y 4, la disminución fue más marcada en la capa 3 profunda y la 4, donde un 80% de los esquizofrénicos presentó alrededor de un 50% de disminución en comparación con sujetos sanos. Esta disminución de la densidad GAT1 no fue correlacionada con el tratamiento antipsicótico. Estas alteraciones que afectan más prominentemente la función de las neuronas piramidales de las capas medias podría ser primario de la CPF o una respuesta secundaria a un alterado input talámico a la región y/o a otra alteración de circuitos locales prefrontales. Estas anormalidades podrían contribuir a las alteraciones cognitivas y de la memoria de trabajo características en la esquizofrenia (10). Otros estudios han reportado disminución de la GAD responsable de la síntesis de GABA y de la expresión del ARNm, GAD 67 en CPF de esquizofrénicos y alteración del receptor GABA A a diferentes ligandos (40) (Figura 1). Las neuronas candelabro en sus axones terminales terminan en “cartuchos” que proveen un potente influjo inhibitorio sobre el segmento inicial de la neurona piramidal, regulando el output piramidal que es el principal tipo de neurona de proyección excitatoria de la CPF. Esta disminución de la densidad del GAT en los “cartuchos” de las células candelabro podría ser específica al proceso del trastorno esquizofrénico o al menos, no sería común a otras enfermedades psiquiátricas como suicidio y abuso de sustancias. Ni la densidad, ni la distribución laminar de las neuronas que contienen parvalbúmina, proteína presente en las neuronas candelabro, estaría disminuida. Cada neurona candelabro tiene de 200 a 400 “cartuchos”. Se podría pensar que habría menos cartuchos en la esquizofrenia, pero no, pues ni la densidad, ni los somas de células piramidales se encontraban disminuidos en lo profundo de la capa 3. En este estudio se encontró una disminución de la cantidad de la proteína GAT1 de la neurona candelabro, que podría ser primaria o secundaria a una disminución del input del Núcleo Medio Dorsal talámico. La disminución de la GAT1, aumentaría el GABA disponible, pero también se encontraría disminuida la expresión del GAD 67 ARNm con una disminución de la expresión de la GAD 67 y una menor cantidad de GABA disponible, tal vez compensatoriamente (32). Usando SPECT con radioligando Iodo 123 Iomazenil, que se une con alta afinidad a la subunidad benzodiazepínica del receptor GABA A , no se encontraron diferencias globales en relación a la unión a receptores benzodiazepínicos entre esquizofrénicos y controles sanos. Si se encontró, una correlación entre la severidad de los síntomas esquizofrénicos y la unión de I 123 Iomazenil a receptor benzodiazepínicos (40). Los síntomas positivos se correlacionaron en forma inversa con la unión a receptor BZD en la corteza temporal medial izquierda. Los síntomas negativos se correlacionaron en forma inversa a la unión del receptor BZD en la corteza frontal medial, sugiriendo que la alteración del tono gabaérgico en estas áreas, puede contribuir a la aparición de síntomas esquizofrénicos (40). La alteración metabólica del GABA y del glutamato en la CPFDL tiene implicancias controvertidas. Se evaluaron las actividades de nueve enzimas metabólica asociadas con GABA y Glutamato en la CPFDL de esquizofrénicos viejos en relación a viejos sanos, analizándose la glutamina sintetasa, glutamato deshidrogenasa, alfa cetoglutarato deshidrogenasa, glutaminasa activada por fosfato, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, decarboxilasa del ácido glutámico (GAD), GABA transaminasa y la succinil semialdheído deshidrogenasa. La actividad de la GAD estaba aumentada al doble en los esquizofrénicos, la actividad de la glutaminasa activada por fosfato estaba aumentada cuatro veces en los esquizofrénicos (41). Esto no fue observado en pacientes con Alzheimer (41). El resto de las enzimas no presentaban diferencias significativas entre los grupos controles. También se evaluó además de la CPFDL el área 17 de la corteza occipital. La actividad de la glutaminasa activada por fosfato (principal enzima responsable de la conversión de glutamina a glutamato), fue significativamente superior en la CPFDL de los esquizofrénicos pero no en la corteza occipital. La actividad de 34 // EDITORIAL SCIENS

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