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53 - P Antúnez - Noviembre 2008

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Vínculos entre los corticoides y la esquizofrenia

Dra. Paula

Dra. Paula Antúnez Psicofármacos y eje HHA Muchas drogas, particularmente los psicofármacos –que afectan sistemas de neurotransmisores–, interfieren con la actividad basal o estimulada del eje HHA. En algunos casos, estos efectos dependen de la dosis administrada o existen diferencias si se administran a pacientes con una enfermedad psiquiátrica o a controles. Es importante tener presentes estos aspectos para reconocer probables acciones farmacológicas adicionales de los psicofármacos, así como para adecuar la interpretación de una eventual evolución funcional del eje HHA en un paciente medicado con psicofármacos. Agonistas y antagonistas dopaminérgicos. Antipsicoticos La revisión de Walker & Diforio (31) mostró que varios antipsicóticos, tanto típicos como atípicos, reducen la secreción de cortisol. Estudios posteriores también han demostrado que los AP atípicos reducen los niveles de ACTH y cortisol tanto en esquizofrénicos (60, 61) como en controles (62). En estudios con drogas en particular, se vio que el haloperidol en sujetos sanos no afectó la actividad del eje HHA, mientras que la olanzapina y la quetiapina, que antagonizan receptores de serotonina, dopamina e histamina, redujeron la actividad del eje HHA, también en sujetos sanos (62). La discontinuación del uso de AP atípicos se asocia a aumentos de los niveles de cortisol, que se correlacionan con los síntomas negativos (61). Los pacientes más respondedores a los AP atípicos son los que presentan niveles basales más elevados de cortisol (63). Estas evidencias sugieren que la regulación del eje HHA sería un mecanismo de acción antipsicótica adicional que, en algunos pacientes, sería la supresión del eje HHA (2). La medición diagnóstica de cortisol salival de las 23 h, utilizada en el diagnóstico de síndrome de Cushing, puede estar aumentada en usuarios de olanzapina, lo que constituye un falso positivo (60). Por otra parte, también se ha descripto que, tanto los agonistas dopaminérgicos, como apomorfina y lergotrile, como los antagonistas, como metoclopramida y flufenazina, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol en sujetos normales o con diversas patologías. La cocaína, que inhibe la recaptación de dopamina, puede aumentar los niveles de cortisol en voluntarios sanos (64). De manera sorprendente, y tal vez paradojal, algunos agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina y la cabergolina, pueden reducir la secreción de ACTH/cortisol en pacientes con enfermedad de Cushing (64). Agonistas y antagonistas serotonérgicos. Antidepresivos Los agonistas de receptores serotonérgicos, empleados como anorexígenos, ansiolíticos y antidepresivos, mayormente estimulan al eje HHA, como se ha descripto con fenfluramina, azapironas, y varios ISRSs (64). Algunos antidepresivos alteran el cortisol, aunque con efectos variables (65), debido a diferencias en algunos de los mecanismos de acción y efectos adicionales de muchos de ellos. El citalopram eleva la secreción de cortisol tanto en sujetos sanos como deprimidos (66, 67). Estos efectos, al menos para algunos fármacos, serían dosis-dependientes, como se ha visto con citalopram (66, 68) y podrían sufrir taquifilaxia (69). Esto no se ha encontrado en relación a otros ISRSs (70, 71), pero sí reducciones del cortisol con el uso de antidepresivos (72). Algunos antidepresivos tricíclicos, como la desimipramina, la imipramina y la clorimipramina, aumentan la liberación de ACTH y cortisol de manera dosis-dependiente. La mirtazapina, que antagoniza los receptores de serotonina, histamina y alfa 2 adrenérgicos, reduce los niveles de cortisol en sujetos sanos y en pacientes con anorexia o depresión (64). Se ha demostrado que la mayoría de los antidepresivos aumentan los niveles cerebrales de receptores GC, tornando al eje HHA más sensible a la retroalimentación negativa, y por ende reduciendo los niveles de cortisol circulantes (1). En estudios en animales se demostró que antidepresivos como la fluoxetina y la venlafaxina pueden reducir la respuesta de CRH al estrés, pero no la respuesta basal. Esto podría contribuir a la reducción del cortisol elevado en pacientes deprimidos (73). Varias drogas con acciones serotonérgicas pueden conducir a falsos positivos en el test de supresión con dexametasona (buspirona, citalopram y tricíclicos), o en la medición de cortisol salival de las 23 horas (mirtazapina, clomipramina, desimipramina, fluvoxamina), durante la evaluación diagnóstica del síndrome de Cushing. La prueba de estimulación con ACTH, utilizada para evaluar la reserva adrenocortical, puede estar anormalmente reducida en pacientes en tratamiento con paroxetina y sertralina (64). En cuanto a los antagonistas serotonérgicos, los antidepresivos atípicos trazodone (74) y etoperidone (75) inhiben el eje HHA en voluntarios normales. Por otra parte, se describió que la persistencia bajo tratamiento con antidepresivos de la hiperactividad del eje HHA en los pacientes deprimidos, predice un mayor riesgo de recaídas (2). Asimismo, la activación mediada por serotonina del eje HHA es defectiva en el síndrome de fatiga crónica (76). Otros psicofármacos La reboxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina estimula la actividad del eje HHA, con efectos más pronunciados en los hombres respecto a las mujeres. La anfetamina, simpaticomimético central, induce una breve elevación en el nivel de cortisol en sujetos normales, mientras que se puede observar una supresión paradojal en pacientes deprimidos (64). Entre los opiáceos, se ha descripto que la heroína suprime los niveles basales de cortisol (77). El ácido valproico, un agonista GABAérgico, no afecta la secreción a corto plazo de ACTH/cortisol, pero la reduce durante la administración prolongada a pacientes epilépticos. El sistema GABAérgico central estaría involucrado en el efecto supresor del eje HHA observado con algunas benzodiazepinas, como el temazepam y el alprazolam (64). De esta manera, con el uso prolongado de GCs hasta podría desarrollarse insuficiencia adrenal secundaria, como fue reportado con el flunitrazepam (78). Se ha descripto una reducción de los niveles de cortisol libre urinario en la evaluación diagnóstica del síndrome de Cushing en usuarios crónicos de GCs (64). El anticolinesterásico fisostigmina se asocia con aumentos en los niveles de ACTH y cortisol en sujetos sanos y en pacientes con enfermedad de Alzheimer o depresión mayor. Los sujetos añosos y los hombres serían más sensibles a este efecto (64). Efectos sobre síntomas psicóticos de fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Cushing Existen síntomas cognitivos, depresivos y psicóticos en muchos pacientes con síndrome de Cushing de cualquier etiología, que pueden corregirse con el tratamiento del hipercortisolismo. La asociación entre hipercortisolismo y síntomas neuropsiquiátricos 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:53, Noviembre 2008 se conoce desde hace décadas; la prevalencia estimada de disfunción psiquiátrica en pacientes con síndrome de Cushing endógeno es mayor al 40% (79). La psicosis y el deterioro cognitivo se han descripto menos frecuentemente que la depresión, pero esto podría obedecer a técnicas diagnósticas inadecuadas (80). Se ha observado una reducción del volumen del hipocampo en pacientes con síndrome de Cushing de larga evolución (10), implicando un efecto negativo de los GC sobre estructuras del SNC en la fisiopatogenia de los síntomas neurológicos del Cushing, además de efectos funcionales directos de los GC. El uso crónico de dosis altas de GC también puede producir manifestaciones neuropsiquiátricas, aunque más de tipo hipomanía que de tipo depresión, diferencia que se debería a la presencia de la enfermedad de base en que se utiliza y a las características farmacológicas de los GC sintéticos, como su diferente potencia GC y MC. Cabe recordar que tanto el tratamiento de la enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario benigno) como el del hipercortisolismo producido por adenomas funcionantes adrenales, son quirúrgicos. Ocasionalmente, el síndrome de Cushing de estas etiologías es recidivante, o es de etiología que no amerita cirugía (carcinoma adrenal, síndrome de ACTH ectópico paraneoplásico); en estos casos se utiliza el tratamiento médico, con drogas que modulan la liberación de CRH o ACTH, así como los efectos periféricos de los GC. Entre estas drogas, y con efectos favorables documentados en los síntomas psiquiátricos del síndrome de Cushing, las más evaluadas han sido el ketoconazol y, más recientemente, el mifepristone, antagonista de receptores GC y de progesterona (81, 82). Una publicación reciente reflejó en un cuadro severo de enfermedad de Cushing la eficacia del mifepristone sobre los síntomas psiquiátricos. Un paciente con enfermedad de Cushing causada por un macroadenoma hipofisario recurrido luego de cirugía y radioterapia, severamente comprometido, complicado con cardiomiopatía terminal, depresión severa con síntomas psicóticos, y múltiples alteraciones metabólicas, fue tratado con altas dosis de mifepristona (25 mg/kg/d). En su evaluación psiquiátrica basal, el paciente se encontraba severamente deprimido, con una puntuación en la escala de Hamilton de depresión de 21-ítems de 27 (normal,

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