Dr. Guillermo Joaquín Hönig Importancia de la Dopamina en la neurofisiopatología de la CPF Estrés y actividad de la Neurona DA y su relación con la CPF Un estímulo estresante produce un mayor incremento de los niveles de dopamina en la CPF con notables pocos cambios en la región estriatal límbica y dorsal. La lesión en la Amígdala (Ag) tiende a bloquear el incremento de DA inducido por el stress en la CPF. La lesión en la CPF también afecta esta respuesta. Si la inervación DA de la CPF es lesionada, subsecuentes estresores causan un incremento mucho mayor de los niveles de DA en el Núcleo Accumbens (NAcc), particularmente en lo que refiere a la duración de la respuesta. Esto podría relacionarse con los síntomas positivos observados en la esquizofrenia, relacionados con distintos estresores desencadenantes y la falla funcional de la CPF. Lesiones con 6OHDA (6-hidroxidopamina) en la CPF disminuyeron la actividad electrofisiológica basal de neuronas DA a nivel mesolímbico y en el ATV. La magnitud del incremento del potencial de acción dependiente de la DA liberada en el NAcc en respuesta a un desafío, puede estar aumentada cuando la respuesta DA en la Corteza Prefrontal está atenuada, como estaría postulado en la esquizofrenia. El estrés repetitivo también tiene importantes implicancias clínicas en relación al sistema DA y a la exacerbación de la esquizofrenia; el estrés crónico atenúa la actividad de base de la neurona DA. Esto podría generar una respuesta magnificada a la actividad del estímulo, produciendo una respuesta sensibilizada DA (41). Regulación de la liberación dopaminérgica, implicancias de la Corteza Prefrontal La liberación varía en relación al tejido. La CPF mostró menores niveles de liberación en relación al NAcc a una frecuencia de estimulación dada. La DA liberada por flujo del impulso es rápidamente removida por el transportador DA (DAT). Ratas con knock out de este transportador presentaron un clearence de dopamina 300 veces mayor que las ratas control. La DA puede ser modulada por su síntesis, por la liberación por autorreceptores en la terminal dopaminérgica y por heterorreceptores. La liberación DA presenta dos componentes funcionales distintos, el componente fásico y el tónico. El fásico es una liberación de alta amplitud breve pulsatil, que supone potenciales de acción para provocarlo y que es rápidamente removido por recaptación en el botón sináptico. El componente tónico implica niveles de DA en concentraciones muy bajas como para estimular los receptores intra sinápticos, pero en nivel suficiente como para activar los receptores extrasinápticos, incluyendo el autorreceptor DA y causar una inhibición de la liberación de la DA fásica. El flujo del impulso neuronal es necesario para la liberación de DA en el estriado, la cual puede ser controlada por numerosos factores. La estimulación de los inputs corticales aumenta la liberación de DA en el estriado pudiendo ser esto por estimulación de los cuerpos celulares DA o de las terminales DA. La infusión de Amino Ácidos (AA) excitatorios en el subiculum hipocampal aumenta la actividad de las neuronas DA y los niveles de DA en el estriado dependiente del impulso del flujo neuronal. Esto podría estar involucrado en la modulación de las respuestas a estímulos nuevos y condicionados. La estimulación de la CPF genera como resultado impulsos que producen liberación de DA en el estriado. Por otro lado, la dopamina puede ser liberada de manera no dependiente del disparo de la neurona dopaminérgica, sino por vía de la estimulación glutamatérgica por aferencias del Hipocampo-Amígdala o NAcc, mediante la activación presináptica de los receptores NMDA o Metabotrópicos glutamatérgicos en las terminales DA. El glutamato también puede liberar acetil colina y serotonina en el estriado, que a su vez puede disparar la liberación de dopamina. El NO (Oxido Nítrico) facilita la liberación de glutamato y DA en el estriado de manera calcio dependiente. El NO induce el eflujo de glutamato en el estriado e indirectamente el aumento de los niveles de DA dependiente de receptores NMDA y AMPA en receptores presinápticos DA. Las lesiones en el input cortical causarían una disminución en la DA extracelular y del glutamato en el estriado. Esta alteración en los niveles de la DA tónica producida por aferencias corticales podría alterar la liberación de DA dependiente de impulso y, consecuentemente, la dependiente de la conducta, mecanismo en el que podrían estar implicados los síntomas positivos de la esquizofrenia. La modulación inhibitoria de la dopamina tónica sobre la DA liberada por el impulso podría jugar un particular rol cuando los sistemas de recaptación son inactivados por estimulantes. El DAT es altamente efectivo en remover la DA del botón sináptico antes de que escape al espacio extracelular, por lo que el bloqueo del DAT hace que niveles muy altos de DA escapen al espacio extracelular, aumentando el pool de DA extracelular. Esta sería la condición por la que los psicoestimulantes ejercerían una acción terapéutica en el trastorno por déficit atencional (ADHD) y a la vez producirían síntomas psicóticos transitorios en personas normales y exacerbación de los síntomas positivos en los esquizofrénicos (41, 42). Pequeñas elevaciones de la DA extracelular pueden ocurrir como consecuencia de un rápido burst firing saturando los procesos de recaptación DA. El balance tónico/fásico de la DA ha sido postulado para entender la regulación normal y disfuncional de la DA, y la fisiopatología de los síntomas positivos de la esquizofrenia, del abuso de drogas y del ADHD (41). Es importantísimo señalar que en la Corteza Prefrontal las terminales DA localizadas en las capas profundas de la corteza no contienen DAT (41). La DA liberada en la CPF puede difundir libremente a mayores extensiones que en el NAcc y que en el Estriado. Una sustancial porción de la DA que es liberada en la CPF es tomada y deaminada en los terminales noradenérgicos, siendo la principal vía catabólica de la DA en la CPF, la COMT (catecol-O-Metil-transferasa) (41, 29). Esto tendría implicancias en la amplificación del flujo de información recibido por las neuronas piramidales, producido por la estimulación de los numerosos receptores D1 que se localizan en las terminales sinápticas de dichas neuronas (41). DA y CPF La estimulación D1 afecta la conductancia del Na + incrementando el plateau del potencial de membrana y cambiando la activación de los canales de Na + a potenciales más nega- 26 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 9:54, Febrero 2009 tivos. Este aumento en la excitabilidad es también inducido por receptores D1 al disminuir las corrientes lentas de K + . La estimulación D1 también activa la conductancia de los canales de Ca ++ tipo L localizados en las dendritas proximales de las neuronas piramidales, incrementando su excitabilidad. Esta interacción ha sido postulada para explicar la modulación diferencial de los inputs aferentes de las neuronas piramidales (41). El módulo de procesamiento básico dentro de la CPF consiste en una neurona piramidal de las capas profundas que proyecta al NAcc o ATV y una interneurona gabaérgica. Las dendritas apicales y basales reciben inputs segregados funcionalmente de varias regiones corticales y subcorticales, mientras que la interneurona gabaérgica, que también es modulada por DA, ejerce influencias inhibitorias tanto sobre las dendritas apicales como en el soma piramidal. El input DA actuando sobre los dos, las neuronas y las dendritas piramidales tiene la capacidad de modular los diversos inputs sobre estas neuronas. La DA actúa sobre los receptores D1 y D5 modulando canales de Ca ++ en las dendritas apicales, con el propósito de pronunciar o aumentar la estimulación de señales aferentes atenuadas provenientes de regiones distales. La activación DA sobre neuronas gabaérgicas puede servir para suprimir información proveniente de las dendritas apicales. En contraste, la modulación DA sobre la región somatodendrítica amplifica los inputs de bajo nivel de las neuronas piramidales vecinas. El estímulo DA es propuesto para cambiar la respuesta primaria de la neurona piramidal de una larga vía de aferentes a un estado de excitabilidad, para que por medio de la interacción con circuitos locales pueda servir a las funciones de la Memoria de Trabajo. El altamente organizado input DA sobre todas las dendritas de las neuronas piramidales en la CPF en los primates provee una manera de regular cercanamente la gran cantidad de aferentes glutamatérgicos que las neuronas piramidales reciben. La acción inhibitoria de la DA en la CPF ocurriría por excitación dopaminérgica de las interneuronas gabaérgicas que reciben inervación directa DA. Las neuronas de la CPF presentan dos estados de potencial de membrana alternando estados de hiperpolarización en condiciones de no disparo y un plateau de despolarización donde se dispara el potencial de acción. La DA juega un rol importante en sostener el plateau de despolarización y eventos dependientes de inputs excitatorios sincrónicos. La estimulación de los receptores D1 puede aumentar la respuesta mediada por el receptor NMDA en las neuronas piramidales de la CPF (37, 41). Los efectos de la DA dependen del estado del potencial de acción de membrana. Los agonistas D1 causan un incremento en la excitabilidad de las neuronas de la CPF cuando están en estado de despolarización, pero no cuando están en un estado de hiperpolarización (41). Efectos postsinápticos de la DA y CPF Además de afectar la conductancia del Na + , la estimulación D1 también afecta la conductancia del Ca ++ activada a alto voltaje. Los agonistas D1 y los análogos del AMPc cíclico reducen las corrientes de Ca ++ de tipo N y P por procesos mediados por la PKA. Sin embargo, aumentan las corrientes de Ca ++ de tipo L. La estimulación de los receptores D2 modula la conductancia de K + voltaje-dependiente en el estriado. La respuesta a la estimulación D1 requiere en gran parte la participación de la cascada de mensajeros que involucra la fosforilación de la DARPP-32 (fosfoproteína regulada por AMPc y DA). Esta fosfoproteína es un componente requerido en la cascada de señalización mediada por la estimulación del receptor D1 (41). El DARPP-32 cumple un rol central en la mediatización de la transducción de la señal en las neuronas medio espinosas del estriado y en la CPF (41, 43). Ocuparía un lugar de “llave” regulatoria, jugando un rol importante en los cambios patofisiológicos de la función glutamatérgica y dopaminérgica de la CPF en la esquizofrenia. El receptor D1 y el receptor NMDA regulan en direcciones opuestas la fosforilación del DARPP-32, que es un potente inhibidor de la proteinfosfatasa 1 (PP1). La DA estimula el receptor D1 que, vía AMPc y PKA, fosforila el DARPR-32 que inhibe la PP1; esto es sinérgico con diferentes proteinquinasas que incrementan el nivel de fosforilación proteica de sus blancos. Por el contrario, la estimulación del receptor D2 atenúa la activación de la Adenilatociclasa generada por D1 y activa la proteinfosfatasa 2B (PP2B) a través del Ca ++ lo que generaría mayor desfoforilación de la DARPP-32. La DARPP-32 también fue encontrada en neuronas estriatales que no contenían receptores D1 pero que si tenían encefalinas. La estimulación del receptor D2 causa desfoforilación de la DARPP-32 por vía de la calcineurina activada por el influjo de Ca ++ . La DARPP-32 también está presente en áreas eferentes del estriado como el globo pálido, el núcleo entopeduncular y la sustancia nigra (43). La DARPP-32 está significativamente reducida en la CPF de los esquizofrénicos en relación con la sinaptofisina 1 y la subunidad Alfa de la calciocalmodulina dependiente de la proteinquinasa II (Alfa CaCmPKII), medidas en estudios postmortem por inmunoblotting. La DA, a través del receptor D1 y de la PK dependiente de AMPc, estimula la fosforilación del DARPP-32. La DA, a través del receptor D2, y el glutamato, a través del receptor NMDA, incrementan la actividad de la calcineurina con el resultado de la desfoforilación de la DARPP-32. En estado fosforilado, pero no en el desfoforilado, la DARPP-32 inhibe a la mayor serina/treonina protein fosfatasa 1 (PP1). A través de esta inhibición, la DARPP-32 controla el estado de fosforilación y de actividad fisiológica de distintas proteínas, canales de Na + voltaje dependiente, canales de Ca ++ voltaje dependiente tipo L, P y N, la bomba de Na + /K + ATPasa dependiente, el receptor NMDA tipo NR1, el receptor AMPA, el receptor GABA A y los factores de transcripción CREBp-fras. En el mencionado estudio se midió el total de la DARPP-32, pero lamentablemente el nivel de fosforilación fue medido sólo en el área 9 de Corteza Prefrontal Dorso Lateral izquierda, siendo que la disfunción del circuito frontotálamo izquierdo y cerebelar derecho sería una característica estable o de rasgo en la esquizofrenia (24, 43). Esta reducción de la DARPP-32 no fue encontrada en otro estudio postmortem en el núcleo caudado, lo que hablaría de una selectividad regional y en relación a otras fosfoproteínas como la sinapsina o la CAM PKII Alfa. Tampoco esta reducción de la DARPP-32 se explicaría por el tratamiento con antipsicóticos, ya que esta disminución no fue encontrada en EDITORIAL SCIENS // 27
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