Views
4 years ago

56 - LM Zieher - Junio 2009

  • Text
  • Hypofunction
  • Hiperdopaminergia
  • Nmda
  • Gabaergica
  • Esquizofrenia
  • Actividad
  • Antagonistas
  • Pacientes
  • Piramidales
  • Receptor
  • Neuronas
  • Agonistas
  • Interneuronas
  • Nmda
  • Receptores
Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas. Prof. Dr. Luis María Zieher, Dra. María Cristina Brió

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher, Dra. María Cristina Brió psicológica”. Cuando el tratamiento antipsicótico se discontinúa, la alteración neuroquímica (solo en su aspecto dopaminérgico) retorna, por lo que vuelven las ideas y experiencias dormidas y estas nuevamente se revisten de saliencias aberrantes y la patología retorna con sus mismos contenidos conceptuales en los delirios o perceptuales en las alucinaciones. La hipótesis presentada en esta revisión por Lisman y McGuire (1, 22) está centrada en la correlación temporal y espacial de una desregulación glutamatérgica (con hiperglutamatergia presináptica), acompañada de hipofunción NMDA, por lo que la liberación aumentada del neurotransmisor excitatorio se vehiculiza solamente vía receptores AMPA y kainato y el subsiguiente incremento de la señalización intracelular por Ca 2+ , acompañado de fenómenos de excitotoxicidad. Esto, sucesiva y simultáneamente, desregula el funcionamiento de interneuronas GABAérgicas de alta frecuencia de disparo, que alteran las oscilaciones de la banda gamma del EEG (y sus consecuencias en la memoria de trabajo y otras funciones cognitivas) y la desregulación dopaminérgica subsiguiente (a punto de origen hipocampal) que, junto a la también alterada neurotransmisión colinérgica (originada en los núcleos del septum medial), terminan generando la totalidad de la sintomatología del paciente esquizofrénico. Por ello, las drogas que tienden a disminuir la liberación presináptica de glutamato (como los agonistas metabotrópicos 2/3 y quizás la lamotrigina) o a mejorar la neurotransmisión NMDA (como la d-serina) poseen también propiedades antipsicóticas per se o coadyuvando a los antipsicóticos de base dopaminérgica o dopaminérgica/serotonérgica). Esto permite no solo conciliar lo neurobiológico con lo clínico (consilience), sino también avanzar en una mejor aproximación a la terapéutica del paciente esquizofrénico junto a la necesaria sinergia entre las terapias psicológicas y farmacológicas cuyo valor en la evolución y el pronóstico de estos pacientes es resaltada día a día en la bibliografía científica. Lisman puntualiza la reversión (en modelos animales) de la hipofunción GABAérgica al corregirse la disfunción glutamatérgica, por lo cual se piensa en la interesante posibilidad de corregir un trastorno de base neurodegenerativo que es continuo y que no solo afecta las fases tempranas del neurodesarrollo. A su vez, la corrección temprana de estas anomalías permitiría reducir la incidencia de esta enfermedad y de sus consecuencias devastadoras para el individuo y su entorno social. Los circuitos involucrados por el grupo de Grace en esta revisión integran las neurotransmisiones: • Glutamatérgica. • GABAérgica. • Dopaminérgica. • Colinérgica. En un marco integrador sistémico en que también se involucran factores de riesgo genético para intentar demostrar sus acciones sinérgicas dentro del circuito y generar una aproximación desde la neurociencia de sistemas. Se intenta desarrollar estrategias de distinto orden para comprender a la EQZ como enfermedad que produce sus consecuencias devastadoras a través de la acción sinérgicas de genes y diversos neurotransmisores integrados en circuitos de procesamiento que operan en complejas dinámicas de tipo no-lineal. Referencias bibliográficas 1. Lisman, J.E., Coyle, J.T., Green, R.W., Javitt, D.C., Benes, F.M., Heckers, S et al. Circuit-based framework for understanding neurotransmitter and risk gene interactions in schizophrenia. Trends Neurosci. 2008; 31 (5): 234-242. 2. Perry, T.L., Kish, S.J., Buchanan, J., Hansen, S.. γ-Aminobutyric-acid deficiency in brain of schizophrenic patients. Lancet 1979; 1 (8110): 237–239. 3. Guidotti, A., Auta, J., Davis, J.M., Di-Giorgi- Gerevini, V., Dwivedi, Y., Grayson, D.R et al. Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study. Arch. Gen. Psychiatry 2000; 57 (11): 1061–1069. 4. Parwani, A., Weiler, M.A., Blaxton, T.A., Warfel, D., Hardin, M., Frey, K. et al. The effects of a subanesthetic dose of ketamine on verbal memory in normal volunteers. Psychopharmacology (Berl.) 2005; 183 (3): 265–274. 5. Ballard, T.M., Pauly-Evers, M., Higgins, G.A., Ouagazzal, A.M., Mutel, V., Borroni, E. Et al. Severe impairment of NMDA receptor function in mice carrying targeted point mutations in the glycine binding site results in drug-resistant nonhabituating hyperactivity. J. Neurosci. 2002; 22 (15):6713–6723. 6. Sumiyoshi, T., Anil, A.E., Jin, D., Jayathilake, K., Lee, M., Meltzer, H.Y. Plasma glycine and serine levels in schizophrenia compared to normal controls and major depression: relation to negative symptoms. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (1): 1–8. 7. Choi, Y.B., Lipton, S.A. Redox modulation of the NMDA receptor. Cell. Mol. Life Sci. 2000; 57 (11): 1535–1541. 8. Patil, S.T., Zhang, L., Martenyi, F., Lowe, S.L., Jackson, K.A,, Andreev, B.V et al. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. Nat. Med. 2007; 13 (9):1102–1107. 9. Conn P. J., Lindsley C.W. and Jones CK. Activation of metabotropic glutamate receptors as a novel approach for the treatment of schizophrenia. Trends Pharmacol Sci 2009; 30(1):25-31. 10. Jackson, M.E., Homayoun, H., Moghaddam, B. NMDA receptor hypofunction produces concomitant firing rate potentiation and burst activity reduction in the prefrontal cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 2004; 101 (22): 8467–8472. 11. Moghaddam, B., Adams, B., Verma, A., Daly, D. Activation of glutamatergic neurotransmission by ketamine: a novel step in the pathway from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with the prefrontal cortex. J. Neurosci. 1997; 17 (8): 2921–2927. 12. González-Maeso J., Ang R.L., Yuen T., Chan P., Weisstaub N.V., López-Giménez J.F. et al. Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis. Nature 2008; 452(6): 93-97. 13. Snyder SH. Neuroscience: a complex in psychosis. Nature 2008; 452(7183):38-9. 14. González-Maeso J., Sealfon S.C. Psychedelics and schizophrenia. Trends Neurosci. 2009;32(4):225-32. 15. Goldberg, J.H., Yuste, R., Tamas, G. Ca2+ imaging of mouse neocortical interneurone dendrites: contribution of Ca2+-permeable AMPA and NMDA receptors to subthreshold Ca2+ dynamics. J. Physiol. 2003; 551 (Pt 1): 67–78. 16. Carlsson, M., Carlsson, A. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia—implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends Neurosci. 1990; 13 (7): 272–276. 17. Lodge, D.J., Grace, A.A. Aberrant hippocampal activity underlies the dopamine dysregulation in an animal model of schizophrenia. J. Neurosci. 2007; 27 (42): 11424–11430. 18. Guidotti A., Dong E., Kundacovic M., Satta R., Grayson D., Costa E. Characterization of the action of antipsychotic subtypes on valproate-induced chromatin remodeling. Trends Pharmacol. Sci. 2009; 30(2): 55-60. 19. Tsankova N., Renthal W., Kumar A., Nestler E.J. Epigenetic regulation in psychiatric disorders.Nat Rev Neurosci. 2007; 8(5):355-67. 20. McGowan, S., Lawrence, A.D., Sales, T., Quested, D., Grasby, P.Presynaptic dopaminergic dysfunction in schizophrenia: a positron emission tomographic [18F]fluorodopa study. Arch. Gen. Psychiatry 2004; 61 (2): 134–142. 21. Huang, Y. Y. & Kandel, E. R. D1/D5 receptor agonists induce a protein synthesis-dependent late potentiation in the CA1 region of the hippocampus. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1995; 92 (7): 2446- 2450. 22. McGuire, P., Howes, O.D., Stone, J., Fusar- Poli, P. Functional neuroimaging in schizophrenia: diagnosis and drug discovery. Trends Pharmacol. Sci. 2008; 29 (2): 91-98. 23. Kapur, S. Psychosis as a state of aberrant salience: a framework linking biology, phenomenology, and pharmacology in schizophrenia. Am. J. Psychiatry 2003; 160(1): 13-23. 16 // EDITORIAL SCIENS

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015