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6 - MP Scolnik, F Devoto - Marzo 2006

rFVIIa (Factor VII activado recombinante): uso compasivo para el manejo del sangrado crítico con riesgo de vida en cirugía cardiovascular y para la reversión de la anticoagulación oral.

de la plaqueta,

de la plaqueta, facilitan la generación masiva de trombina. Fase de propagación (Figura 3) Con el fin de facilitar la generación de altas concentraciones de trombina y la formación del coágulo de fibrina, la plaqueta cumple un rol muy importante en la explosión de trombina, siendo este paso fundamental para lograr una hemostasia efectiva durante la fase de propagación. El FIX puede unirse a su receptor específico presente en la plaqueta activada y promover así la formación del complejo tenasa (FIXa/FVIIIa). Una vez formado este complejo, el FX circulante en el plasma se activa en la superficie de la plaqueta. El FXa en asociación al FVa favorecen la liberación de altas concentraciones de trombina necesarias para formar el coágulo de fibrina y estabilizar el tapón plaquetario inicial; formando el complejo protrombinasa. A su vez, la trombina activa al FXIII y al inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina (TAFI) que favorecen la estabilización e impiden la lisis temprana del coágulo. Fibinolisis Una vez que se ha establecido la hemostasia y se forma un coágulo estable, el mismo puede ser degradado por la plasmina. La plasmina es generada cuando el plasminógeno es activado por el activador tisular del plasminógeno (t-PA). Este sistema es regulado por el inhibidor de la activación del plasminógeno (PAI) y el TAFI. Ambas proteínas protegen al coágulo de la fibrinolisis por inhibición del t-PA. Mecanismos que limitan la propagación del coágulo Para evitar la propagación del coágulo a lo largo de toda la vasculatura, las células endoteliales juegan un rol fundamental en confinar la hemostasia en el sitio de la injuria, fundamentalmente por medio de las proteínas C/S y la trombomodulina, proteínas activadas en respuesta a la generación de trombina. El complejo trombina/trombomodulina, activa a la proteína C, que se une a su cofactor proteína S e inactiva al FVa o FVIIIa en la membrana de la célula endotelial adyacente, previniendo la formación adicional de trombina en la vasculatura. Mecanismo de acción del rFVIIa El rFVIIa es una proteína que se obtiene por técnicas recombinantes, que desde el punto de vista químico y funcional presenta características muy similares al FVII circulante plasmático. Desde el punto de vista farmacodinámico, el rFVIIa se une al factor tisular expuesto en el sitio de la lesión. Este complejo activa al FIX y al FX induciendo la conversión de pequeñas cantidades de protrombina en trombina. La trombina induce la activación de las plaquetas y de los factores V y VIII en el sitio de la lesión. De esta manera, conduce a la formación del tapón hemostático convirtiendo el fibrinógeno en fibrina. Además, el rFVIIa en dosis farmacológicas activa al FX directamente sobre la superficie de las plaquetas activadas, localizadas Figura 1 en el sitio de la injuria. Estudios in vitro demostraron que el rFVIIa se une directamente a la plaqueta activada, generando trombina por activación del FX, esta acción requiere de la presencia de calcio (2) . Esto conduce a la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina independientemente del factor tisular. De acuerdo con lo expuesto, el efecto farmacodinámico del FVIIa provoca un aumento en la formación local de factor Xa, la activación plaquetaria independiente del factor tisular con la consecuente formación de trombina y fibrina. Butenas et al (3) , demostraron en pacientes con hemofilia adquirida, que los niveles de trombina se restauran a niveles cercanos a los normales, con una concentración de 10 nmol/l en presencia de fosfolípidos de membrana. Existe, a su vez, una acción indirecta, secundaria a la liberación de grandes cantidades de trombina por la plaqueta activada, en la estabilización del coágulo, fundamentalmente por la activación del FXIII y del TAFI previniendo la lisis temprana del coágulo y favoreciendo una hemostasia confiable. Características farmacocinéticas La mayoría de los estudios y datos farmacocinéticos del rFVIIa corresponden a la población de pacientes hemofílicos. En general, la vida media luego de una inyección en bolo es corta, siendo aproximadamente de 2.4 a 3.2 horas en los pacientes adultos. En los pacientes hemofílicos pediátricos, durante los episodios de sangrado, la vida media del rFVIIa es más corta, siendo en promedio de 1.3 horas (4) . Considerando la vida media del rFVIIa, el intervalo interdosis, al inicio del evento hemorrágico, debe ser de 2 horas, aunque se puede prolongar a 4 horas una vez que el episodio hemorrágico se haya autolimitado. Dosis recomendadas De acuerdo a la experiencia en pacientes hemofílicos, la dosis estándar promedio es de 90 µg/kg peso con un rango entre 80-120 µg/kg peso. Existen esquemas terapéuticos en pacientes hemofílicos que utilizan dosis más elevadas de 250 hasta 300 µg/kg peso (5,6) . En algunas patologías, como el déficit congénito del FVII, la dosis es menor, siendo el rango entre 15 a 30 µg/kg peso. Por lo general, el rango de dosis puede ser variable de acuerdo con los reportes relacionados con las nuevas indicaciones, sin embargo la dosis debe ser cercana a la dosis estándar utilizada en los pacientes hemofílicos de 90 ug/kg/día. Seguridad y tolerabilidad Desde 1996 hasta la fecha, se han utilizado más de 700.000 dosis fundamentalmente para el manejo de los eventos Figura 2 FT Xa Va Xa Va VIIa Protrombina Trombina XIa Iniciación de la coagulaión IXa IX Plaquetas VIII V VIIIa Va IXa Plaqueta activada 22 | marzo 2006 | farmacologíaCardiovascular

hemorrágicos y en la profilaxis quirúrgica en pacientes hemofílicos. La incidencia de eventos adversos graves fue del 1-2% (7) . En condiciones fisiológicas, alrededor del 1% del FVII circula como FVIIa. La administración de rFVIIa favorece la hemostasia a nivel local y generalmente no se asocia con la formación de coágulos a nivel sistémico. En la práctica clínica, los eventos tromboembólicos son infrecuentes, siendo el efecto adverso más relevante asociado con la administración del rFVIIa e incluye al infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar y otras formas de oclusiones trombóticas. Generalmente este tipo de eventos se han descripto con mayor frecuencia en pacientes con condiciones patológicas preexistentes y predisponentes a las complicaciones trombomebólicas (8) . Recientemente, en un estudio clínico en el que se evaluó la seguridad y la eficacia del rFVIIa en la hemorragia intracerebral aguda, la frecuencia de los eventos tromboembólicos severos, resultó significativamente más frecuente en el grupo tratado comparado al grupo placebo; 7% contra 2% respectivamente (9) . Experiencias clínicas del uso de rFVIIa en pacientes no hemofílicos Como se mencionó anteriormente, el rFVIIa se encuentra autorizado para el uso en pacientes con hemofilia congénita (con inhibidor de alto título), hemofilia adquirida, déficit de FVII y tromboastenia de Glanzmann. Sin embargo existen una serie de nuevas indicaciones que se encuentran en fase de investigación con resultados hasta el momento alentadores, lo que ha llevado a que las autoridades sanitarias de algunos países, como por ejemplo, el Comité de Ética del Ministerio de Salud de Israel, a apruebar su uso compasivo para el manejo del sangrado crítico con riesgo de vida cuando no existe respuesta clínica a las alternativas terapéuticas convencionales (10) . Estas nuevas indicaciones incluyen no aprobadas por las autoridades regulatorias de medicamentos y que se encuentran en fase de investigación incluyen: trauma, hemorragia intracerebral primaria, hemorragia posparto, trasplante ortotópico de hígado, hemorragia por várices esofágicas, hemorragia postcirugía prostática, hemorragias postransplante de médula ósea, hemorragia secundaria a infección por virus hemorrágicos, reversión de la anticoagulación oral y en la cirugía cardiaca. Uso del rFVIIa en el manejo de la hemorragia refractaria en cirugía cardíaca: La hemorragia refractaria a los tratamientos convencionales es Figura 3 una complicación que requiere reexploración quirúrgica en un 3-5% de los pacientes (11) , y demanda gran cantidad de hemoderivados. Según los datos del Reino Unido, alrededor del 10% de las donaciones de hemoderivados son utilizadas en este tipo de cirugías (12) . La transfusión de hemoderivados tiene un impacto negativo en la sobreviva en los pacientes sometidos a cirugía cardiaca (12) . Desde el punto de vista de la hemostasia, los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular presentan fibrinolisis, disfunción plaquetaria y coagulopatía secundaria a la exposición de la sangre a superficies no vasculares, sumado al trauma quirúrgico (13) . La estrategia terapéutica del uso del rFVIIa en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca, que presentan defectos hemostáticos multifactoriales, consiste en promover la formación del tapón plaquetario y del coágulo de fibrina. En pacientes hemofílicos, con trombocitopatías y trombocitopénicos el rFVIIa ha demostrado eficacia en la producción de altos niveles de trombina. Existen diversos trabajos, inicialmente reportes de casos y más recientemente trabajos randomizados controlados contra placebo del uso de rFVIIa en cirugía cardiaca. Halkos et al (14) , reportaron 9 pacientes con hemorragia intratable poscirugia cardiaca, tratados con rFVIIa, quienes recibieron una dosis entre 68 y 120 mcg/kg en bolo como dosis única o en 2 dosis con un intervalo de 1 hora. Los autores encontraron que una reducción del débito sanguíneo del tubo de drenaje dentro de las 5 horas de administrado el rFVIIa, no requiriendo reexploración quirúrgica ninguno de los pacientes tratados, sin hallar eventos adversos de tipo tromboembólico. Hyllner et al (15) publicaron un estudio retrospectivo del uso de rFVIIa en 24 pacientes con hemorragia con riesgo de vida durante o después de la cirugía. Los pacientes recibieron una dosis de 60 ug/kg de rFVIIa, 19 de ellos respondieron con un descenso o interrupción del sangrado, 5 pacientes debieron recibir dosis adicionales del fármaco (2 a 5 dosis), 15 pacientes fueron reexplorados (9 por sangrado masivo postoperatorio y 6 por taponamiento cardíaco), identificándose 6 pacientes con causa quirúrgica del sangrado. Los pacientes que recibieron rFVIIa luego de la primera intervención, ninguno requirió reexploración quirúrgica. Diprose et al (16) , demostraron en un estudio randomizado doble ciego, en 20 pacientes que fueron sometidos a cirugía cardiaca de by-pass cardiopulmonar, que el rFVIIa reduce en forma significativa el requerimiento transfusional, sin hallar un incremento en la incidencia de fenómenos tromboembóilicos comparado con placebo. Por su parte, von Heymann et al (17) no demostraron beneficios del uso del rFVIIa en el sangrado refractario secundario a la cirugía cardíaca respecto a las terapias hemostáticas convencionales. IXa VIIIa X Plaqueta activada Fibrina Xa Fibrionógeno Trombina Protrombina Reversión de la anticoagulación La anticoagulación oral con agentes como la warfarina o el acenocumarol aumentan entre 5 y 10 veces el riesgo de hemorragia intracerebral (HIC), y cerca del 15% de los casos de HIC se asocian con el uso de warfarina (18-19) . La falla en la normalización del RIN (Internacional normalised ratio) por encima de 1.4 incrementa el riesgo de sangrado (19) . Los pacientes anticoagulados con warfarina o acenocumarol, que presentan sangrados graves por prolongación del RIN con localización fundamentalmente a nivel del sistema nervioso central, deben revertir este estado para autolimitar el volumen del hematoma. Existen herramientas terapéuticas que involu- farmacologíaCardiovascular | marzo 2006 | 23

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