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6 - R Ferrari, E Zaidel - Marzo 2006

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Insulinorresistencia e inflamación: implicancias fisiopatológicas y terapéuticas

La obesidad ha sido

La obesidad ha sido asociada claramente a un estado proinflamatorio. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleuquina 6 (IL-6) provenientes de adipocitos y de células mononucleares del tejido adiposo en obesos, la elevación de la leptina y la disminución de la adiponectina, parecen desempeñar un papel en la aterogenicidad e inflamación del síndrome metabólico. Los macronutrientes, especialmente los que presentan bajos contenidos en fibras, frutas o vegetales, pueden inducir además respuestas inflamatorias y de estrés oxidativo. Así, tanto la obesidad y el exceso de alimentación asociado, junto con otros factores ambientales o genéticos, pueden interferir con la acción de la insulina suprimiendo la transducción de sus señales y produciendo un efecto proinflamatorio, mediado por los factores ya mencionados. A través de los mecanismos que describiremos posteriormente se produce resistencia a la insulina que, a su vez, a través del aumento de ácidos grasos libres, induce mayor inflamación e insulinorresistencia, en un círculo vicioso. Mecanismo de acción de la insulina Existen dos vías de transducción de la insulina, luego de su unión a su receptor: 1) La vía de la MAPK es la responsable de los efectos mitogénicos y no se ve alterada cuando existe insulinorresistencia. Es más, debido a la hiperinsulinemia concomitante, esta vía se sobreexpresa, y varios de los efectos tardíos están exacerbados, como la hipertrofia de la capa muscular de las arteriolas, de los miocitos, la síntesis de angiotensinógeno tisular y renal, de PAI- 1, de tPA endotelial, entre otros, todos relacionados con los efectos que se expondrán más adelante. 2) La vía del IRS-1 (insulin receptor substate-1) que se activa tras la fosforilación del IRS-1. Es la vía responsable de las acciones metabólicas de la insulina, como la movilización de vesículas que contienen GLUT 4 y FAT's (transportadores de membrana de ácidos grasos, Fatty Acid Transporters) para la incorporación de glucosa y ácidos grasos, de la estimulación de la glucógeno sintasa, de la acumulación de triglicéridos y de la síntesis de proteínas, como la iNOS (Oxido Nítrico sintasa inducible). Esta vía también es la que media los efectos antiinflamatorios de la insulina. En los últimos años se descubrieron efectos de la insulina mediante la inducción y supresión génica; uno de ellos es el efecto antiinflamatorio [3][4]: la insulina suprime la expresión de factores nucleares proinflamatorios tales como el Egr-1 (early growth response gene), el AP-1 (activation protein), y el NFkB (nuclear factor kappa B), aumentando la expresión de IkB (kappa B inhibitor) y, al parecer, actuando sobre los macrófagos, inhibiría en consecuencia la expresión de interleuquinas 1 y 6 [5], así como de TNF-a [6]( Figura 1). Así, la insulinorresistencia lleva a un estado proinflamatorio sistémico, con efectos a nivel del endotelio (menor producción de Figura 1 Insulina e inflamación: La insulina cumple efectos antiinflamatorios, mediante la inhibición de las interleuquinas 1, 6, y TNF-. Durante la insulinorresistencia, la expresión de la serina/treonina quinasa IK B lleva a un estado pro inflamatorio, el cual se mantiene en el tiempo y se potencia debido a que el TNF- mismo genera insulinorresistencia. INSULINA - + g IL-1, IL-6, TNF-a g IKkB óxido nítrico), placa aterosclerótica (síntesis de citoquinas, de moléculas de adhesión y activación de monocitos) tejido adiposo (síntesis de citoquinas). Fosforilación inhibitoria del IRS-1 La fosforilación inhibitoria del IRS-1 en residuos serina inhibe tanto la fosforilación en residuos tirosina como la unión del IRS-1 al receptor de insulina [7]. Como consecuencia, ante un estímulo hiperglucémico, la liberación proporcionada de insulina no será suficiente para movilizar los GLUT e incorporar la glucosa a las células y, como consecuencia, se desarrollará una hiperinsulinemia. La fosforilación inhibitoria en el residuo serina 307 sería el paso inicial de la insulinorresistencia. Los responsables de la fosforilación inhibitoria son tres serina/treonina quinasas: JNK, IKkB, y PKCq . JNK (c-Jun NH2-terminal quinasa) pertenece a la familia de la MAP (Mytogen activator and proliferator) quinasas, y es activada por ácidos grasos libres, TNF-a, así como por estrés del retículo endoplasmático [8][9]. . IK B (quinasa inhibidora del I B) además de producir la fosforilación inhibitoria de IRS-1, fosforila inhibitoriamente al I B, permitiendo la acción del NF B, que induce la expresión de TNF-a, IL-1 e IL-6 [10] (Figura 1). . PKC (proteína quinasa C theta) su expresión es inducida durante la hiperlipemia mediante el DAG (Diacilglicerol) y el AcilCoa [11]. Además de los ácidos grasos libres y el TNF-a, ciertas hormonas tendrían la capacidad de inducir estas quinasas y, de esta manera generar insulinorresistencia. Entre ellas podemos nombrar al lactógeno placentario, la prolactina, la somatotrofina (GH) y, la leptina (todas ellas con estructura similar, tipo citoquina), también la resistina, la progesterona y los glucocorticoides El tejido adiposo es fuente de marcadores inflamatorios [6], tales como el TNF-a (responsable de insulinorresistencia), el PAI- 1 (proaterosclerótico), la leptina (estimula el sistema inmune y eleva la presión arterial), las IL-1 y 6 (inducen a nivel hepático a los reactantes de fase aguda como el fibrinógeno y la proteína C reactiva, marcadores de riesgo cardiovascular), y el angiotensinógeno [12]. Por ello, el tejido adiposo es clave en la fisiopatología del síndrome metabólico y de sus complicaciones. Problemas en el tratamiento I) Uso de tiazolidinedionas Por lo ya en el tratamiento del síndrome metabólico descripto el uso de estimulantes de la secreción de insulina, o de la insulina misma, ya que lo único que se observa es un aumento de los componentes mitogénicos, favoreciendo los procesos fisiopatológicos. Dado que los pacientes con síndrome metabólico tienen aproximadamente el mismo riesgo de padecer enfermedad macrovascular que los diabéticos tipo 2, es imprescindible corregir la causa de base de este síndrome (la insulinorresistencia). Una estrategia lógica sería detener todos estos procesos desde su inicio. Los agonistas PPAR tienen su principal sitio de acción en el tejido adiposo y contrarrestan la mayoría de los efectos de la insulinorresistencia [13]. Por esto una primera aproximación es el uso de insulino sensibilizadores como la metformina [14] o las tiazolidinedionas [13] que farmacologíaCardiovascular | marzo 2006 | 11

actuando en distintos órganos, llevan a una mejoría en el control glucémico y metabólico. El hecho de que los pacientes que reciben rosiglitazona, aumenten los niveles de LDL colesterol en un 7% aproximadamente no es perjudicial, pues las tiazolidinedionas producen la conversión de la LDL subfracción sd (pequeñas y densas) a unas LDL mayores, menos nocivas, responsables del aumento en el valor total de la lipoproteína [15] [16]. Se han descripto otros efectos para las tiazolidinedionas que no etstán relacionados con la reducción de la glucemia, los cuales son interesantes y es importante considerarlos al tratar a los pacientes con síndrome metabólico: . Disminuyen la presión arterial en obesos o diabéticos sin hipertensión y en diabéticos hipertensos [17][18][19] . Mejoran la función endotelial al inducir la síntesis de iNOS e inhibir la síntesis y liberación de endotelina-1 [20] . Inhiben la proliferación y la migración de los miocitos del músculo liso vascular [21][22][23] . Inhiben la expresión de MMP-9 por los macrófagos y células musculares lisas [24] . Disminuyen PAI-1, al igual que metformina [25] . Disminuyen la albuminuria [26] El mecanismo de acción de las tiazolidinedionas es cada vez más entendido, a medida que se hacen avances en los estudios de sus sitios de acción, los receptores PPAR. Estos receptores nucleares forman un heterodímero con el receptor para retinoides X (RXR) y una vez unidos, los agonistas tanto endógenos (Prostaglandina J2) [27] como exógenos (tiazolidinedionas), los PPAR forman complejos con los elementos que responden a los PPAR (PPAR responding elements, PPREs) induciendo o reprimiendo la expresión de ciertos genes, varios de los cuales codifican para proteínas que se ven atenuadas durante la insulinorresistencia, como los transportadores de glucosa GLUT4. Los receptores PPARg se encuentran principalmente en los adipocitos y en el músculo estriado esquelético, en una relación 10/1, por eso se postula que el principal sitio de acción de las tiazolidinedionas es el tejido adiposo, un sitio de acción secundario el músculo esquelético, y sin efectos primarios a nivel hepático [28]. Otros sitios de expresión del receptor PPAR son los macrófagos y las células musculares lisas. Al actuar sobre los adipocitos, las tiazolidinedionas disminuyen los valores circulantes de ácidos grasos libres y de TNF-a, y esto mejoraría la sensibilidad a la insulina en el resto de los tejidos. Se ha postulado que tanto la prostaglandina J2 como la LDL oxidada son agonistas completos de este receptor, y esto interferiría con los efectos de la insulina, y que cada tiazolidinediona se una a un sitio específico del receptor PPARg, modulando la expresión de algunos de los genes en especial. Por esta razón se considera que las tiazolidinedionas son "agonistas parciales" y no agonistas completos. Al interferir con los efectos de la LDL oxidada y del TNF-a en los macrófagos y células musculares lisas, las tiazolidinedionas reducen el tamaño de la placa aterosclerótica. En resumen, los agonistas parciales PPARg disminuyen la insulinorresistencia, atenúan la aterosclerosis, y son antiinflamatorios y posiblemente antihipertensivos. Problemas en el tratamiento II) la polifarmacia Dado que dentro del espectro del síndrome metabólico se encuentran varias patologías asociadas, el paciente podría potencialmente estar recibiendo todos o varios de los siguientes fármacos: . Dislipemia: estatinas solas o asociadas a inhibidores de la absorción intestinal de colesterol, o fibratos [29] . Tolerancia alterada a la glucosa o diabetes tipo 2: metformina o agonistas PPARg. . Esteatosis hepática: agonistas PPARg . Hipertensión arterial: IECA, bloqueantes de AT-R I, diuréticos o bloqueantes cálcicos. El atenolol no parece ser una opción adecuada para el tratamiento de la hipertensión arterial en este grupo de pacientes incrementa el número de casos de diabetes en el uso crónico. . Estado proagregante: AAS. . Nefroprotección: IECA. . Hiperuricemia: allopurinol. Un problema con la polifarmacia es la adhesión al tratamiento. Son además fundamentales la personalidad y estilo de vida de los pacientes con síndrome metabólico, ya que generalmente son sedentarios y consumen dieta inadecuada, muchas veces son, además, tabaquistas. Es necesaria la educación, la modificación en la dieta y la incorporación a la vida cotidiana de un plan de ejercicios adecuado. Los nuevos fármacos Se estima que para 2025 unas 300 millones de personas en el mundo tendrán diabetes tipo 2, y de éstas, la mayoría presentará síndrome metabólico. Basándose en esto se están desarrollando fármacos especialmente diseñados para este perfil de pacientes, y también se están hallando nuevas aplicaciones de fármacos ya desarrollados. . Carvedilol: Pese a que no es nuevo, cabe la pena recordar que además de su efecto beta bloqueante, es bloqueante 1. Su uso es recomendado en pacientes diabéticos por sobre los demás beta-bloqueantes, ya que es mejor tolerado que éstos en presencia de vasculopatía periférica, mejora el perfil metabólico (con disminución de la glucemia, hemoglobina glicosidada e insulina, de triglicéridos y aumento del LDL colesterol), y no enmascara los síntomas de hipoglucemia en pacientes con insulina o en tratamiento con hipoglucemiantes orales. Recordemos también que es útil en pacientes con insuficiencia cardíaca. . Ezetimibe: mejora el perfil lipídico y no tiene efectos adversos ni interacciones significativas. Al no sufrir metabolismo hepático, sería de elección en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica, la cual se ve en un subgrupo de pacientes con síndrome metabólico. La asociación con estatinas es beneficiosa ya que permite alcanzar las metas en reducción de LDL utilizando las dosis más bajas de estatinas, logrando reducir la incidencia de efectos adversos. . Agonistas parciales PPARg (moduladores selectivos): como ya dijimos las tiazolidinedionas serían consideradas agonistas parciales. Los nuevos agonistas parciales, llamados moduladores selectivos, tienen efectos similares y menos reacciones adversas que las tiazolidinedionas. . Agonistas mixtos PPARg y a: (glitazares) mejoran tanto la insulinorresistencia como la dislipemia. Como ventajas un solo fármaco consumido una vez por día cubre los efectos de dos o tres indicaciones, potencialmente con mayor adhesión al tratamiento y la posibilidad de alcanzar el objetivo de disminuir la incidencia de eventos macrovasculares. Sin embargo, estos fármacos están aun en fase experimental, y es importante recordar que, además de potencialmente sumarse los efectos adversos de la tiazolidinedionas y los efectos adversos de los fibratos (aumento de transaminasas, miopatía y rabdomiolisis) [30][31][32][33][34] 12 | marzo 2006 | farmacologíaCardiovascular

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