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60 - GB Acosta - Febrero 2010

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Neurobiología de la glía y sus funciones en el desarrollo, la fisiología y la patología del SNC

Dra. Gabriela Beatriz

Dra. Gabriela Beatriz Acosta cerebro, en particular durante el desarrollo y después de un daño. La trombospondina es suficiente para inducir la ultraestructura de la pre y la postsinapsis de la sinapsis normal, la agrupación normal de las proteínas pre y postsinápticas, como la sinapsina y la PSD-95, respectivamente. Estas sinapsis, sin embargo, son postsinápticamente silenciosas, con falta de sensibilidad por el glutamato. Los astrocitos secretan una proteína diferente, aún no identificada, que induce una respuesta postsináptica al glutamato a través de los receptores AMPA (Christopherson y cols., 2005). Además, los astrocitos derivados de colesterol mejoran la fuerza de la función presináptica alrededor de 100 veces más (Mauch y cols., 2001). Por otra parte, la función TSP1 y TSP2 son esenciales para promover la sinaptogénesis, ya que se vio que los ratones doble mutantes de TSP1/TSP2 muestran una reducción drástica en el número de sinapsis que se formaron durante las etapas postparto. Por lo tanto, los TSP son las señales claves sinaptogénicas en un medio condicionado de astrocitos, de alto nivel expresión de TSP que coincide con la sinaptogénesis de alto nivel in vivo (Freedman, 2005). Además, recientemente se identificó el receptor neuronal que media las trombospondinas que inducen la sinaptogénesis y los antagonistas de este receptor afectan profundamente la sinaptogénesis in vitro e in vivo (Eroglu C y Barres B, datos no publicados). Por lo tanto, los astrocitos secretan señales que promueven la formación y la función de sinapsis. Uno de los grandes misterios sin resolver en la comprensión del desarrollo del cerebro es cómo los cambios a corto plazo en la actividad sensorial de las neuronas puede alterar la estructura sináptica durante un período crítico del desarrollo cerebral. Los astrocitos presentan un período crítico en la plasticidad La posibilidad de que los astrocitos puedan tener un papel fundamental en este proceso ha sido revisado recientemente (Eroglu y cols., 2008). Uno de los experimentos más llamativos fue el que llevó a cabo Müller (Müller y Best, 1989). Trasplantó astrocitos inmaduros en la corteza visual primaria de los gatos adultos y se restableció la plasticidad de dominancia ocular. La secreción de las trombospondinas por parte de los astrocitos inmaduros está bajo el control de la ATP (trifosfato de adenosina) y otros neurotransmisores (Tran y Neary, 2006), lo que sugiere la posibilidad de que la actividad neuronal pueda controlar la capacidad de los astrocitos para promover sinaptogénesis. Además, la trombospondina es uno de los pocos genes que se ha encontrado en el cerebro humano y que está regulado positivamente en comparación con el cerebro de los primates, lo que sugiere que puede contribuir a la plasticidad del cerebro en los seres humanos. La eliminación inadecuada de las conexiones sinápticas es también un componente crítico de la plasticidad del cerebro (Boulanger y Shatz, 2004). Presumiblemente, las células gliales desempeñan un papel crítico en el control de las fechas, la ubicación, el número, la función y la plasticidad de las sinapsis, y tal vez, en la evolución presentan una mayor plasticidad sináptica en el cerebro humano. Las ondas gliales de calcio, la gliotransmisión y la función de circuitos neuronales. Los astrocitos activan la función de control de circuitos neuronales en el SNC adulto Los astrocitos son células secretoras y, dada su proximidad en las sinapsis, no es sorprendente que haya indicios de que la glía secreta señales diferentes que controlan la función sináptica. Pero exactamente cómo son estas señales y cuál es su significado funcional todavía no han sido objeto de estudio. Desde hace tiempo, se sabe que la aplicación de neurotransmisores induce ondas de calcio intracelular que se propagan entre los astrocitos en cultivo. Las neuronas liberan una variedad de sustancias, como el ATP y el glutamato, que activan los receptores acoplados a proteínas G en los astrocitos, lo que conduce a la elevación de los receptores IP3 (inositol trifosfato) y este IP3 promueve la liberación de calcio del retículo endoplásmico (Agulhon y cols., 2008). En estudios de estos últimos años, se demostró de forma concluyente que la actividad neuronal de ratones despiertos se correlaciona con el calcio intracelular transitorio de los astrocitos (Wang y cols., 2006; Dombeck y cols., 2007; Petzold y cols., 2008; Schummers y cols., 2008). Mediante el uso de imágenes de fotones de señales de calcio en la corteza visual, se descubrió que los astrocitos, como las neuronas, responden a estímulos visuales con distintos campos receptivos del espacio y de ajuste a los estímulos visuales, entre ellos los de orientación y de frecuencia espacial (Schummers y cols., 2008). Sorprendentemente, Schummers y colaboradores (2008) encontraron que estas ondas de calcio de los astrocitos en general no se propagan a otros astrocitos in vivo, lo que demuestra que los astrocitos pueden responder como células individuales, al igual que las neuronas, con sus propios patrones de respuesta única. Todos estos grupos de investigación (Wang y cols., 2006; Dombeck y cols., 2007; Petzold y cols., 2008; Schummers y cols., 2008) encontraron que las ondas de calcio en los astrocitos se correlacionan con el aumento del flujo microvascular. Aunque esto podría ser una correlación, una variedad en la manipulación farmacológica aporta pruebas de que las señales neuronales pueden inducir a las células gliales a elevar sus niveles de calcio y liberar las señales que regulan la vasodilatación. Los astrocitos pueden liberar sustancias vasoconstrictoras o vasodilatadoras en función del contexto (Zonta y cols., 2003; Metea y Newman, 2006; Gordon y cols., 2007), pero la naturaleza de las señales, los contextos pertinentes y el significado funcional no está claro todavía. Datos recientes sugieren que el grado de acoplamiento de las uniones estrechas (gap junction) entre los astrocitos es dependiente de la región y de los astrositos, así como de la actividad neuronal, lo que sugiere la existencia de circuitos gliales (Houades y cols., 2006). Esto indica que las uniones estrechas gliales pueden ayudar a eliminar los iones de toxinas y los metabolitos de las sinapsis, entregar los nutrientes, o ambos. Esta estrecha conexión entre las neuronas, las células gliales y los vasos sanguíneos se ha denominado unidad neurovascular. Las neuronas, las células gliales y los vasos sanguíneos trabajan juntos en una obligada simbiosis para controlar nuestras funciones cognitivas, y el deterioro de esta simbiosis se correlaciona o puede contribuir a las enfermedades de disfunción cognitiva, como la enfermedad de Alzheimer (Takano y cols., 2007). La impor- 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 10:60, Febrero 2010 tancia de la unidad neurovascular para la función normal del cerebro y la disfunción cerebral necesita mucha más atención. Una cuestión controvertida en la biología de la glía ha sido evaluar si la actividad neuronal, mediante la inducción de ondas de calcio en los astrocitos, estimula la secreción de sustancias neuroactivas en las sinapsis mediante un proceso conocido como gliotransmisión. La liberación de glutamato en las sinapsis neuronales gliales NG2+ en las células gliales, las células precursoras de oligodendrocitos (CPO), se ha demostrado de manera concluyente (Paukert y Bergles, 2006), aunque su función es misteriosa. Se ha afirmado repetidamente, sin embargo, que los astrocitos in vivo secretan cantidades de glutamato que son regulados por la liberación vesicular del glutamato. Hay muchas razones para ser escépticos. En primer lugar, los astrocitos, a diferencia de las neuronas, son altamente enriquecidos en la enzima glutamina sintetasa, que degrada el glutamato a glutamina (Figura 4). En consonancia con esto, es fácil de detectar inmunorreactividad de glutamato en las neuronas, pero no en los astrocitos. Además, los astrocitos in vivo no expresan ninguno de los transportadores de glutamato vesicular conocidos, ni expresan cualquiera de los componentes de la liberación vesicular que median la liberación de glutamato en las neuronas (Cahoy y cols., 2008). Algunos laboratorios no han hallado pruebas de calcio inducido por la liberación de glutamato en las neuronas postsinápticas (Agulhon y cols., 2008). La mayoría de los argumentos que postulan que los astrocitos liberan glutamato en respuesta a elevados niveles de calcio in vivo son indirectos y están basados en el bloqueo de una respuesta a bloqueadores de receptores glutamatérgicos metabotótropicos mGluR5. Sin embargo, en el cerebro maduro este receptor mGluR5 es expresado principalmente por las neuronas. La regulación de la liberación de glutamato por parte de los astrocitos en las neuronas a partir de la sinapsis tripartita, aún no es muy convincente. Si bien los astrocitos no parecen poseer un tipo de liberación vesicular como el utilizado por la neuronas, los estudios recientes manifiestan que los niveles elevados de calcio en los astrocitos inducen un tipo especial de secreción que regula la secreción de lisosomas (Jaiswal y cols., 2007; Zhang y cols., 2007; Li y cols., 2008). Los lisosomas secretados están enriquecidos con ciertos tipos de células, como las células inmunes y las células gliales. En oligodendrocitos, los lisosomas de secreción producen proteínas de la mielina y es probable que desempeñen un papel crítico en la mielinización (Trajkovic y cols., 2006). En los astrocitos, la secreción de lisosomas permite la liberación de ATP, el bloqueo y la liberación de ATP a partir de ondas de calcio entre los astrocitos vecinos. Aunque estos estudios se han centrado hasta ahora en los astrocitos en cultivo, es probable que ocurra un mecanismo similar de liberación in vivo de forma aguda, dado que los astrocitos aislados expresan los genes implicados en la secreción de los lisosomas (Cahoy y cols., 2008). La liberación de ATP por parte de los astrocitos regula la transmisión sináptica del SNC in vivo (Pascual y cols., 2005). El complejo formado por las células sinápticas y la glía circundante constituyen la base de un nuevo concepto que contempla la sinapsis con un elemento tripartito; es decir, que la glía es un elemento dinámico de la sinapsis capaz de regular la sinaptogénesis (Pfrieger, 2002) y la transmisión sináptica (Oliet y cols., 2004) (Figura 5). Hay muchas otras sustancias liberadas por los astrocitos que probablemente regulen la transmisión sináptica. Tal vez la más interesante de estas sustancias sea la D-serina, un importante neurotransmisor que cumple la función de un coagonista junto con el glutamato de los receptores NMDA FIGURA 4 Mecanismo celular que involucra al glutamato transportado por los astrocitos J of Physiology, 96:317-322, 2002. EDITORIAL SCIENS // 17

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