Neurobiología de la glía y sus funciones en el desarrollo, la fisiología y la patología del SNC
Dra. Gabriela Beatriz
Dra. Gabriela Beatriz Acosta (Mustafa y cols., 2004; Panatier y cols., 2006). A pesar de los niveles de ARNm para la enzima serina racemasa sintética que se expresan en partes iguales por las neuronas y los astrocitos, sólo las células gliales pueden sintetizar la D-serina (Scolari y Acosta, 2007) (Figura 6). Además, es muy factible que los astrocitos sirvan como un proveedor primario de las cuatro columnas vertebrales de carbono para la síntesis de novo de glutamato y GABA neuronales debido a la piruvato descarboxilasa que se encuentra principalmente en los astrocitos (Hertz y cols., 2007; Cahoy y cols., 2008). La gliotransmisión es un proceso donde los astrocitos se comportan como elementos dinámicos que regulan la transmisión sináptica, la sinaptogénesis y la neurogénesis. Los gliotransmisores mejor conocidos son el glutamato, el ATP y D-serina. Los fundamentos necesarios para comprender cómo se comporta un verdadero gliotransmisor, son los mismos que rigen la neurotransmisión química típica. Futuros experimentos relacionan los astrocitos y la gliotransmisión con desórdenes psiquiátricos y neurológicos, y se postula que podrían ser blancos de nuevas estrategias terapéuticas (Scolari y Acosta, 2007). FIGURA 5 La sinapsis está constituida funcionalmente por tres elementos: la neurona presináptica, la neurona postsináptica y el astrocito adyacente. No sólo detecta e integra la señal sináptica, sino que además puede reaccionar liberando sustancias activas llamadas gliotransmisores, que estimulan directamente a la neurona postsináptica. Neurona presináptica El transcriptoma del astrocito A fin de obtener nuevas pistas sobre la misteriosa función de los astrocitos y las células relacionadas con ellos, varios grupos de investigadores desarrollaron nuevos métodos para aislar diferentes tipos de células gliales altamente purificadas, a fin de extraer sus ARNm y utilizarlos para el estudio del perfil de genes manejando una técnica de análisis de chips genéticos Affymetrix, y compararlas con las neuronas. Esto ha permitido estudiar los astrocitos, los oligodendrocitos, las neuronas y los transcriptomas gliales de Müller (Lovatt y cols., 2007; Cahoy y cols., 2008; Roesch y cols., 2008). El gen Aldh1L1 fue identificado como un marcador altamente específico para el antígeno de astrocitos, con un modelo mucho más amplio de la expresión que el tradicional marcador de astrocitos GFAP. La vía Draper/Megf10 fue localizada en los astrocitos de la Drosophyla, en la que interviene la poda del axón, y recientemente se han localizado en las células de Schwann (Bishop y cols., 2004). Estos hallazgos plantean la posibilidad de que los astrocitos intervengan en la eliminación de sinapsis por fagocitosis mediante estas vías, ya sea durante el desarrollo, la edad adulta normal o después de una lesión. Los astrocitos podrían promover la supervivencia neuronal por el simple hecho de inducir a las neuronas del SNC para formar sinapsis, o pueden secretar otras señales que activan las vías de supervivencia neuronal específica. Los transcriptomas revelan una gran variedad de factores tróficos producidos por los astrocitos que sugieren que pueden, de hecho, contribuir a la supervivencia neuronal, y esto será interesante de investigar en futuros estudios. Uno de los mayores secretos que rodean al transcriptoma de los astrocitos se refiere a las funciones de la mayor parte de sus genes específicos, que son altamente expresables y todavía relativamente poco conocidos. Estos genes son ApoE, ApoJ, MFGE8 y cistatina C. Los tres primeros probablemente funcionen como lípidos o lípidos asociados a transportadores ligados con la señal de las partículas de lipoproteínas que los astrocitos secretan y, posiblemente, también funcionen como opsoninas para cubrir sinapsis no deseadas y permitir su remoción por fagocitosis astrocitaria. Los astrocitos, la barrera hematoencefálica (BH) y los desórdenes neurológicos Las células vasculares son un componente celular importante en el cerebro ya que contribuyen a su desarrollo y funcionamiento. Las células vasculares guían el desarrollo de los axones (Makita y cols., 2008), proporcionan apoyo trófico a las señales de diferenciación de las neuronas y a las células madre (Shen y cols., 2004; Dugas y cols., 2008) proporcionando un nicho de células madre neurales (Tavazoie y cols., 2008). Una de las funciones que comúnmente se señala para los astrocitos es que inducen la BH, aunque todavía hay relativamente poca información de que lo hacen en un cerebro sano. La BH presenta varios obstáculos diferentes, que incluyen uniones estrechas (gap junctions) entre las células endoteliales del cerebro, un bajo rango de células cerebrales endoteliales que pasan por endocitosis y un alto nivel de FIGURA 6 Función de la L-serina y D-serina en la sinapsis tripartita Astrocito Neuromoduladores Sinapsis tripartita Control de la transmisión sináptica y la sinaptogénesis Gliotransmisores Neurona postináptica Glutamato ATP D-serina 18 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 10:60, Febrero2010 transportadores (Zlokovic, 2008). Una función para los astrocitos es la formación de un sellado de la BH después de la lesión cerebral (Bush y cols., 1999), debido a que se cree que ésta se forma tras el nacimiento junto con la generación de los astrocitos. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la BH está intacta desde el primer momento en que los vasos sanguíneos entran en el parénquima del SNC, durante los días 11 o 12 en embriones de ratones (Saunders y cols., 2008; Barres, 2008). Existen diferentes vías de señalización de control de los aspectos de la BH, e incluyen la señalización de Wnt, que deriva de las células madre neurales y de las unidades específicas del SNCangiogénesis, de la migración endotelial cerebral y de la expresión de al menos algunos de los transportadores (Barres, 2008). Debido al gran número de señales y tipos de células que participan en el control de la BH, es lógico pensar que tantas enfermedades cerebrales pongan en peligro a la BH. Los astrocitos constituyen casi la mitad de las células en el cerebro humano, y no hay ninguna enfermedad del SNC que no los involucre en forma sustancial. La inflamación de los astrocitos es un componente inevitable y muy dañino de cualquier lesión neurológica aguda, como el accidente cerebrovascular y el traumatismo cerebral; sin embargo, todavía no se sabe suficientemente por qué los astrocitos tienen más probabilidades que las neuronas de inflamarse, y cómo se puede disminuir esa inflamación. Las enfermedades neurológicas, incluso las desmielinizantes y la epilepsia, pueden resultar de mutaciones específicas en los genes de los astrocitos. La gliosis reactiva (astrocitosis) también acompaña a todas las enfermedades neurológicas. Aunque la astrocitosis reactiva es claramente beneficiosa, ya que puede encapsular las infecciones y ayudar a sellar la BH dañada, se ha comprobado que hay muchas formas perjudiciales. La cicatriz glial contribuye sustancialmente a las señales que inhiben las células gliales cortadas en la regeneración de los axones en el SNC (Silver y Miller, 2004). Los astrocitos reactivos regulan la sinapsis de los genes inductores como trombospondinas, que demuestran una potencial ayuda para reparar el cerebro (Liauw y cols., 2008), pero también pueden provocar sinapsis no deseadas capaces de causar epilepsia o dolor neuropático (Boroujerdi y cols., 2008). En estudios recientes se ha encontrado que los astrocitos enfermos pueden liberar una señal extremadamente neurotóxica. Por ejemplo, los astrocitos pueden poseer una variante de la enzima superóxido dismutasa tipo 1 (SOD1) mutante (G93A) capaz de conducir a la liberación de un alelo con una señal tóxica que mata rápidamente las neuronas motoras de tipo salvaje (Di Giorgio, y cols., 2007; Nagai y cols., 2007; Lobsiger y Cleveland, 2007). La mielinización neuronal y la función de las células de Schawnn y de los oligodendrocitos La estrecha asociación de astrocitos y neuronas refleja la importancia de sus interacciones funcionales, tal vez no hay interacción celular más íntima que la de los oligodendrocitos y las células de Schwann, ya que envuelven sus membranas alrededor de los axones que forman la mielina. Además de proporcionar aislamiento y soporte trófico a las neuronas, la mielinización de la glía es un participante activo en la función del SNC. Las células de Schwann también ayudan a promover la regeneración de los axones, la formación y la función de las sinapsis en la unión neuromuscular. Desafortunadamente, para la comprensión de cómo las células de Schwann y los oligodendrocitos se mielinizan es aún muy limitada. Los oligodendrocitos son generados por las células precursoras de oligodendrocitos (CPO) que migran desde sus zonas germinales durante el desarrollo. Si bien los mecanismos de ajuste siguen siendo en gran parte desconocido, la neurregulina-1 fue identificada como una señal de control de la mielinización axonal crítica en el sistema nervioso periférico (SNP), y la gliomedina fue identificada como una señal clave de células de Schwann que activa la agrupación de los canales de sodio en los nodos de Ranvier (Eshed y cols., 2005; Brinkmann y cols., 2008). Aunque durante mucho tiempo se pensó que las señales en el SNC y el SNP eran las mismas, la regulación diferencial de las señales sensoriales axonales por el factor de crecimiento nervioso (NGF) demostró que se trata de mecanismos diferentes (Chan y cols., 2004). De hecho, la isoforma de neurregulina-1 para el control de la mielinización de células de Schwann no resultó ser esencial para la mielinización del SNC, y la gliomedina no fue involucrada en la agrupación de los canales de iones inducidos por los oligodendrocitos. Asimismo, los mecanismos moleculares que permiten a los oligodendrocitos reconocer y envolver los axones aún no se conocen. Además, los ratones knock-out que no expresan las principales proteínas y lípidos de la mielina poseen una admirable buena mielinización, con excepción de la proteína básica de mielina, que resulta necesaria para envolver a los axones del SNC (pero no del SNP). Algunas enfermedades del SNC relacionadas con la mielina La esclerosis múltiple es una de las enfermedades neurológicas más comunes. Se trata de una desmielinización, debido a un ataque autoinmune en la mielina y en los oligodendrocitos. Aunque en la mayoría de los casos de recaída y remisión de la esclerosis múltiple parece que hay remielinización inicial debido a la nueva generación de oligodendrocitos y mielina nueva, en algún momento de la enfermedad este proceso de reparación falla. La depresión mayor involucra una pérdida masiva de oligodendrocitos y mielina en el lóbulo temporal. Mediante el análisis del extracto de ARNm del lóbulo temporal humano se halló un perfil de genes tres veces menor de oligodendrocitos. Esta pérdida se produjo independientemente de si los pacientes hubiesen sido tratados con medicación antidepresiva. Una opinión predominante ha sido que la depresión es un trastorno causado por una disminución de los niveles de serotonina (5-HT), pero es interesante observar que los oligodendrocitos expresan altos niveles de dopa descarboxilasa (enzima que cataliza la descarboxilación de la dihidroxifenilalanina a dopamina). Es necesario que se realicen estudios adicionales para confirmar estos hallazgos, ya que podrían resultar clave para el desarrollo de nuevos tratamientos. Función específica de la microglía Son las células más pequeñas y se distinguen de otro tipo de células gliales por la presencia de pequeños núcleos alargados rodeados por escaso citoplasma (Fawcett, 1994) y se EDITORIAL SCIENS // 19
