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61 - ÁSA Álvarez Sanguedolce - Abril 2010

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Neuroplasticidad en Psiquiatría: algunos aspectos de utilidad teórica y práctica

Dra. Ángela Sara

Dra. Ángela Sara Agustina Álvarez Sanguedolce Introducción Los seres humanos mantenemos una misma identidad a lo largo de la vida, a pesar de que nuestro cuerpo experimenta numerosos cambios estructurales y funcionales no sólo en el período embrionario, sino también en la vida adulta. Esta intrigante realidad también es aplicable al cerebro (1). A diferencia de otros órganos, el cerebro cambia continuamente en respuesta a estímulos externos e internos (verbales, visuales, táctiles, olfatorios y químicos), como también ante experiencias estresantes o placenteras, reales o imaginarias, emocionales o cognitivas (2). Esta capacidad de cambio del sistema nervioso central es la que permite adquirir nuevos conocimientos: el cerebro debe cambiar durante el proceso de aprendizaje para poder codificar e implementar adecuadamente el nuevo conocimiento (3). En efecto, la experiencia vivida en el período postnatal modela los circuitos neurales, las conductas y las capacidades cognitivas. Estos cambios son más importantes durante los períodos críticos del desarrollo en los primeros años de vida, aunque la modificación de las conexiones sinápticas también es posible en la edad adulta (1): la actividad física, el aprendizaje y los factores sociales ejercen cambios en los patrones de conectividad y funcionalidad neuronal a través de la vida. Avances recientes en las neurociencias sugieren que los cerebros humanos jóvenes, ancianos, y hasta los dañados, podrían responder a las demandas de la actividad, la experiencia y los factores ambientales mediante la creación de nuevas neuronas, redes neuronales y sinapsis funcionales. Esto sería posible a través de procesos íntimamente relacionados, como la neurogénesis, la neuroplasticidad, la sinaptogénesis y la angiogénesis (4). La neuroplasticidad es la capacidad que tiene el sistema nervioso de experimentar cambios funcionales y estructurales como respuesta a variaciones que se producen en el ambiente interno y externo (1, 3). En la vida adulta, es la que permite aprender nuevas capacidades, retener nuevos recuerdos y responder a las posibles lesiones. En la actualidad se realizan numerosas investigaciones para desentrañar los mecanismos subyacentes a los cambios del cerebro adulto (1) y, hasta el momento, existe una multitud de mecanismos identificados de plasticidad, tanto funcionales como estructurales (3). Sus alcances prometen ser alentadores para comprender la intimidad de las condiciones normales y patológicas con sede en el sistema nervioso central y, por lo tanto, para establecer estrategias preventivas y terapéuticas, especialmente en el área de la Neurología y la Psiquiatría. Más aún, algunos científicos creen que la mente será a la Biología del siglo XXI lo que los genes fueron para la Biología del siglo XX. En efecto, es muy probable que en este siglo la Biología realice profundos aportes a la comprensión de los procesos mentales al delinear la naturaleza de la conciencia, las bases biológicas de varios procesos mentales inconscientes, del determinismo psíquico, el papel que aquellos desempeñan en la psicopatología, y el efecto terapéutico de las psicoterapias (5). En los últimos años ha cobrado predominancia, tanto entre los expertos como en la opinión pública, el paradigma biológico que tiende a considerar todas las enfermedades mentales esencialmente como expresiones de ciertas alteraciones de la función cerebral, lo cual comporta el riesgo de aislarlas de las interrelaciones entre la persona y su entorno. De este modo, los trastornos mentales no serían diferentes, en principio, de otras enfermedades del sistema nervioso central y parecería posible que su tratamiento más eficaz fuese la farmacoterapia. Todavía más, algunos consideran que la subjetividad y la conciencia son simples epifenómenos de la función cerebral. Esta visión reduccionista no tiene en cuenta que la conciencia se basa en la interacción permanente del cerebro no sólo con todos sus procesos somáticos, sino también con el intercambio continuo de la persona con su entorno (6). Si bien es difícil abarcar la enmarañada complejidad del ser humano, vale la pena intentar una mirada abarcadora que integre todos los elementos que influyen en la salud para ofrecer a cada persona una ayuda adecuada a sus necesidades específicas. Ante la siempre vigente necesidad de mejorar la comprensión de la complejidad del ser humano en cuanto ser persona, capaz de pensar, sentir, sufrir y sanar, se presenta a continuación un resumen de algunos descubrimientos significativos en relación a la neuroplasticidad, un fenómeno de gran importancia para la práctica psiquiátrica y la vida misma. Neuroplasticidad y estrés El estrés es definido por la Real Academia Española como la tensión provocada por situaciones agobiantes que originan reacciones psicosomáticas o trastornos psicológicos a veces graves. La experiencia cotidiana señala que sus consecuencias son mayormente nocivas para la salud, y diferentes investigaciones han logrado desentrañar algunos de sus efectos sobre diferentes sistemas. Por ejemplo, se sabe que la exposición a un agente estresor desencadena la activación del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal y la liberación de cortisol desde la corteza suprarrenal. Esta hormona tiene numerosos efectos en los órganos periféricos y en el cerebro, que incluye la plasticidad sináptica. Por ejemplo, el cortisol aumenta la movilidad del receptor AMPA de la membrana neuronal, facilitando que las sinapsis glutamatérgicas se adapten a los patrones de activación. Este fenómeno fue observado en las neuronas del hipocampo, que son muy sensibles a los efectos de los corticoides y tienen un papel importante en los procesos de aprendizaje y memoria. También se observó que el estrés sostenido impacta negativamente en el hipocampo, tanto sobre la eficacia de la transmisión sináptica, como sobre la morfología celular, particularmente la remodelación dendrítica con disminución de la cantidad, la longitud y la complejidad de las espinas dendríticas. Asimismo, provoca neurotoxicidad y afecta la neurogénesis (7, 8). Se cree que estos procesos tienen un papel importante en la depresión, por ejemplo, sobre la amnesia relacionada con este cuadro. Notablemente, los antidepresivos más utilizados han mostrado tener efectos positivos sobre estos procesos o revertir las alteraciones de la neuroplasticidad originadas por el estrés (8). 30 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 10:61, Abril 2010 Un aumento significativo de las concentraciones de corticoides a nivel cerebral –como ocurre durante el estrés– provoca dos efectos opuestos en la función sináptica. En primer lugar, en el corto plazo, aumenta la difusión superficial de receptores AMPA, sin afectar la transmisión sináptica. Ahora bien, si esta sinapsis se expone a patrones específicos de estimulación en presencia de corticoides, aumenta el rango de su plasticidad. Por el contrario, el segundo efecto, observado en el largo plazo, es que los corticoides aumentan a tal punto el tráfico de los receptores AMPA en la sinapsis, que reducen la plasticidad sináptica (8). El exceso de glucocorticoides o el estrés ambiental conducen a la atrofia y la retracción de las dendritas apicales de las neuronas piramidales del hipocampo, lo cual reduce la cantidad de neuropilo sin afectar significativamente el número neuronal. Este fenómeno ha sido notado también en estudios post mórtem del hipocampo de pacientes que padecían depresión mayor. Esta modificaciones plásticas a nivel sináptico y morfológico también ocurre en la corteza prefrontal. Por el contrario, el estrés fomenta la plasticidad sináptica y la función de las neuronas de la amígdala, la cual presenta un aumento en su tamaño y su función, con crecimiento de espinas dendríticas y de conectividad sináptica. Esto podría ser consecuencia y causa, a la vez, de la mayor activación de los circuitos neuronales que controlan el miedo, la ansiedad y las emociones. Es notable que, a pesar de la finalización del estrés crónico, estos cambios sinápticos persisten durante varias semanas después. Por lo tanto, los diferentes efectos del estrés sobre la morfología y la función cerebral no sólo dependen de su carácter agudo o crónico, sino también de la región y los circuitos involucrados (7). El estrés en las etapas muy tempranas de la vida –causado por la separación entre el niño y su madre– provoca una reacción en el niño que se almacena principalmente en el sistema de memoria procedimental (el único sistema de memoria bien diferenciado en esta etapa), y provoca un ciclo de cambios en el que también participa la activación del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal, con liberación de glucocorticoides. El estrés reiterado o la exposición a elevados niveles de estas hormonas provocan atrofia de las neuronas del hipocampo, que es reversible cuando esta exposición se detiene. Sin embargo, cuando esta exposición se prolonga a lo largo de meses, o incluso años, se producen daños persistentes en la memoria declarativa con pérdida de neuronas hipocampales y debilitación de la LTP (Long term potentiation, una forma de plasticidad sináptica en la que se produce un aumento de la capacidad para estimular los potenciales postsinápticos). Por ello, lo que a veces puede parecer represión, puede que en realidad constituya una verdadera amnesia debida al daño en el sistema del lóbulo temporal medial. Se cree que una atrofia y amnesia similares ocurren en el estrés postraumático –aunque tal vez por otros mecanismos–, condición en la que se observó déficits en la memoria declarativa y una disminución en el volumen del hipocampo derecho (5). Entre los mecanismos que estarían relacionados con el desarrollo de estrés postraumático, principalmente en lo que van der Kolk llamó en 1987 “memorias emocionales permanentes”, se encuentran el inicio de LTP mediante receptores NMDA y la prolongación de este fenómeno por receptores creatinin-quinasa. Por otra parte, se observó que el bloqueo de estos receptores antes y después de la aparición del agente estresante evita el aumento sostenido del comportamiento ansioso, por lo que las intervenciones que bloqueen los receptores creatinin-quinasa poco tiempo después de un evento traumático podrían ser eficaces para mitigar la permanencia de esta memoria emocional (9). ¿Se nace o se hace?: influencias de la genética y el ambiente La interacción de un individuo con su entorno, es decir, su experiencia, ayuda a modelar los circuitos neurales y, de este modo, determina la conducta subsiguiente. En algunos casos, la experiencia sirve como un disparador que activa conductas innatas, pero más a menudo, modela el repertorio del comportamiento adulto. Esto ocurre especialmente durante períodos específicos de los primeros años de vida, conocidos como períodos críticos, en los que el cerebro inmaduro almacena una gran cantidad de información relacionada con la experiencia específica de cada individuo. En estos períodos se forjan conductas tan diversas como los lazos materno-filiales y la adquisición del lenguaje (1). Se ha visto que, en general, la estimulación ambiental aumenta el peso cerebral, el espesor cortical, la cantidad de células gliales, la relación glía-neuronas y el tamaño del cuerpo y el núcleo neuronales. Asimismo, altera los perfiles sinápticos al aumentar la ramificación dendrítica, la densidad de espinas dendríticas y la cantidad de sinapsis discontinuas. Todos estos cambios ocurren en las regiones cerebrales involucradas en las tareas aprendidas (9). Por ejemplo, algunas investigaciones mostraron que aquellas ratas criadas en ambientes sociales que requerían aprendizajes complejos para sobrevivir tenían una mayor cantidad de sinapsis por neurona en comparación con ratas criadas en aislamiento (10). Cabe recordar que los principales cambios estructurales en la formación del cerebro ocurren durante los primeros años de vida y hasta la adolescencia, y la vivencia de experiencias traumáticas en estas etapas afectaría la maduración normal del cerebro. En el apartado anterior fueron descriptas las consecuencias del estrés sostenido sobre la función y la morfología cerebral (6, 10). Un hallazgo interesante respecto de la influencia del entorno sobre la fisiología cerebral es que las relaciones sociales pueden generar cambios duraderos en los sistemas de neurotransmisores (6). Algo similar se observó en investigaciones realizadas en otras especies, en las que se descubrió que ciertas influencias ambientales pueden afectar de distinta manera la respuesta del organismo a un mismo neurotransmisor. Así, Yeh y sus colaboradores (11) identificaron una neurona que participa en la respuesta de lucha o huida del cangrejo de río Procambarus clarkii, la cual tiene respuestas opuestas ante la serotonina según el estatus social del animal. En efecto, cuando el crustáceo es dominante, la seroton- EDITORIAL SCIENS // 31

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