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61 - ÁSA Álvarez Sanguedolce - Abril 2010

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Neuroplasticidad en Psiquiatría: algunos aspectos de utilidad teórica y práctica

Dra. Ángela Sara

Dra. Ángela Sara Agustina Álvarez Sanguedolce ina activa esta neurona, mientras que en un animal subordinado el mismo neurotransmisor la inhibe. Notablemente, estos efectos son reversibles si el estatus social del cangrejo cambia. Estos hallazgos llevaron al premiado psiquiatra y prolífico autor, Glen Gabbard, a postular que la autopercepción del papel de una persona en una relación quizás podría influir en la actividad de los neurotransmisores y sus efectos en el cerebro (10). Por otra parte, los hallazgos de varias investigaciones realizadas en niños pertenecientes a diversas constelaciones familiares y en animales expuestos a diferentes formas de crianza señalan la existencia de ventanas temporales específicas en las que una influencia ambiental definida afecta la determinación de la expresión de un gen (6, 10). Por ejemplo, algunos estudios fueron realizados con primates jóvenes, en los que los animales eran asignados en forma aleatoria a madres sin comportamiento anormal, o a madres con altos niveles de ansiedad, los cuales eran inducidos por eventos impredecibles que afectaban la alimentación. Aquellos que crecieron con madres ansiosas mostraron habilidades sociales defectuosas y un comportamiento social servil, deficiencias que fueron asociadas con cambios en los sistemas serotoninérgicos y adrenérgicos. Sin embargo, estas características no se manifestaron sino hasta la adolescencia, hecho que respalda el concepto de que las alteraciones en las etapas tempranas del desarrollo pueden desencadenar trastornos psicopatológicos con posterioridad (6). Asimismo, las investigaciones de familias y mellizos mostraron que los rasgos de personalidad de los niños influyen sobre el apego y las actitudes de los padres y, a su vez, la respuesta de los padres y otras personas significativas en el ambiente pueden influir sobre la expresión del genoma del niño. Sería correcto afirmar, entonces, que dos niños que viven en el mismo hogar pueden experimentar ambientes diferentes, lo cual incide en su desarrollo (6, 10). Este hallazgo dio origen al concepto de ambiente familiar no compartido, que en la actualidad tiene un papel importante en la investigación de la patogenia de las enfermedades mentales (6). Se debe tener en cuenta que esta influencia ejercerá su impacto dentro de los límites que permite la carga genética. El efecto de los factores ambientales sobre la expresión génica explicaría las diferencias fenotípicas y la discordancia en enfermedades como la esquizofrenia o la depresión que ocurre entre los gemelos monocigóticos (6, 10). En general, los estudios genéticos mostraron que las enfermedades mentales no siguen los patrones mendelianos de herencia, sino que el riesgo de padecer algún trastorno psiquiátrico está dado por los múltiples efectos de pequeñas variaciones genéticas que interactúan entre sí y con el medio ambiente (12). Además, se debe recordar que los genes tienen diferentes formas de expresión y penetrancia incompleta (10). Esto es posible porque, si bien es cierto que la secuencia genómica permanece constante, su transcripción –con la consiguiente formación de proteínas– es variable. En la actualidad se investiga cómo durante los intervalos críticos del desarrollo los factores ambientales pueden provocar efectos duraderos en la expresión génica (13). Una investigación realizada en ratas por Weaver y sus colaboradores arrojó un dato interesante: aquellas camadas de ratas que han sido criadas con mayor cuidado materno (lamidas y acicalamiento), ya fueran propias o adoptadas por madres atentas, responden con menos estrés durante la vida adulta. Este efecto observado en el largo plazo sería mediado por el aumento en la cantidad de receptores de glucocorticoides en el hipocampo, lo que frena la respuesta cerebral al estrés. La investigación descubrió que este incremento se debía a que un nivel elevado de cuidado materno durante los primeros seis días de vida se asociaba con una menor metilación de un segmento clave de la región promotora del ADN que codifica la formación del receptor del glucocorticoide. La metilación es un mecanismo epigenético común por el que se silencian genes específicos, sin alterar la secuencia del ADN (14). Se sabe que existen diversos mecanismos epigenéticos, y se ha postulado que podrían ser uno de los posibles mecanismos moleculares por los que las experiencias tempranas ejercen efectos duraderos en el comportamiento (13). Sería posible inferir, entonces, que una vez que los genes fueron activados por los procesos del desarrollo celular en etapas tempranas de la vida, el tipo de expresión génica y su amplitud, y la manifestación (o no) de una vulnerabilidad de base genética es regulada por las influencias ambientales a lo largo de la vida, incluso en las personas adultas (6). De este modo, las interacciones entre los genes y el medio ambiente se convierten en una “sala de espejos” reverberante difícil de disecar, lo cual permite pensar que el proceso de aprendizaje que ocurre durante la psicoterapia también podría modificar la expresión génica y, así, alterar la fuerza de las conexiones sinápticas (10). Tratamientos psiquiátricos y neuroplasticidad Según todo lo descripto anteriormente, la plasticidad cerebral podría sintetizarse como la capacidad del cerebro para cambiar su función y su estructura de acuerdo con las necesidades. Esta cualidad sería un requisito necesario para lograr cualquier cambio persistente en el comportamiento, la cognición y las emociones y, por lo tanto, para cualquier efecto psicoterapéutico mensurable (9). A lo largo de los últimos años, se ha informado que en la psicosis, la manía, la depresión y la ansiedad ocurre atrofia estructural del cerebro a nivel celular y molecular. Estos hallazgos han cambiado la perspectiva de las enfermedades mentales más allá de un simple “desequilibrio químico”. El nuevo modelo señala que los cambios neuroplásticos progresivos en las neuronas, las espinas dendríticas, las extensiones neuríticas y las sinapsis (es decir, el neuropilo), con disminución tanto de la sustancia gris como de la blanca, dificultan la conectividad y el funcionamiento cerebrales. Por ejemplo, estudios recientes en animales y humanos sugieren que en la depresión se encuentra alterada la neuroplasticidad subyacente al aprendizaje eficiente y la memoria (8). EDITORIAL SCIENS // 32

Psicofarmacología 10:61, Abril 2010 Algunos investigadores están desarrollando un paradigma de neuroprotección para revertir los cambios neuroplásticos como una nueva estrategia de reparación cerebral (15). De este modo, en el terreno de las adicciones, se busca prevenir o revertir las adaptaciones neuronales persistentes producidas por la exposición inicial a las drogas de abuso, mientras que en el campo de la investigación de la esquizofrenia, generó interés la facilitación de la neuroplasticidad asociada con estrategias de rehabilitación cognitivas. Asimismo, en el área de la depresión, se está haciendo cada vez más hincapié en la promoción de las funciones neurotróficas y de la neurogénesis (16). Cada vez existe más evidencia que sugiere que los antidepresivos no sólo favorecen la neuroplasticidad funcional, sino que también producen plasticidad estructural. Esto se observa en diferentes niveles: número de sinapsis, espinas, dendritas y hasta de neuronas. Los fármacos antidepresivos inducen muchos mecanismos moleculares de plasticidad sináptica, con aumento de la longitud y la complejidad de las dendritas. De igual manera, los ambientes enriquecidos, los factores de crecimiento y otras manipulaciones inductoras de neuroplasticidad también pueden aumentar la arborización dendrítica. Por otra parte, los fármacos antidepresivos y ciertos estímulos inductores de plasticidad (enriquecimiento ambiental, ejercicio físico, estimulación eléctrica) favorecerían la neurogénesis y la inserción de nuevas neuronas en el giro dentado adulto (7). De este modo, los nuevos agentes terapéuticos y sus blancos podrían incluir facilitadores neurotróficos para revertir los déficits de diversos factores de crecimiento (NGF, BDNF, VEGF, etcétera), a estimuladores de neurogénesis para restaurar la población neuronal, y a inhibidores de las cisteínproteasas caspasas (cysteine-aspartic acid proteases) para detener la apoptosis. Otras moléculas que también podrían tener un papel terapéutico a nivel neuronal son los antioxidantes para neutralizar el exceso de radicales libres, los facilitadores de la proliferación glial para reconstruir la sustancia blanca, y los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a) para combatir los posibles procesos inflamatorios implicados en la patogenia de algunos trastornos mentales. Estos procesos se ven reflejados en el hallazgo de niveles elevados de citoquinas en trastornos psicóticos y del estado del ánimo. Es posible que muchos agentes psicotrópicos tengan uno o más de estos efectos neurotróficos (15). En la actualidad, la mayoría de los tratamientos más eficaces en Psiquiatría desarrollan sus efectos en forma gradual, durante un período de semanas o meses. La demora en la aparición de esta eficacia es una limitación importante, al igual que el desarrollo de tolerancia y de algunos efectos secundarios como la amnesia que sucede a la terapia electroconvulsiva y la eventual disquinesia tardía provocada por los antipsicóticos. Subyaciendo a estos problemas clínicos se encuentran los cambios neuronales que también parecen ser el núcleo de la eficacia terapéutica (16). Se ha visto, por ejemplo, que los antidepresivos, los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticos inducen sinaptogénesis, extensión de las neuritas y neurogénesis. También se sabe que los psicotrópicos desencadenan la expresión de ciertos genes, ya sea en horas, o después de días o semanas; estas diferencias podrían explicar el alivio rápido o demorado de ciertos síntomas (2). La farmacoterapia es útil para los trastornos psiquiátricos, y también lo es la psicoterapia. Diversas investigaciones llegaron a la conclusión de que la combinación de ambos enfoques terapéuticos en el tratamiento de muchos trastornos psiquiátricos produce mejores resultados que el uso de cada uno por separado (2, 17). Vale preguntarse si esto ocurre por la sumatoria de dos mecanismos de acción diferentes, o bien por el refuerzo de un mismo mecanismo final de acción. Los descubrimientos ocurridos en los últimos años sugieren que el mecanismo común de ambas terapias podría ser la neuroplasticidad (sinaptogénesis, espinas dendríticas, neurogénesis) (2). Si se aplica una mirada más amplia, se podría decir que todas las intervenciones psiquiátricas son, en definitiva, de naturaleza biopsicosocial. Ya en 1979, el por entonces futuro premio Nobel de Medicina Eric Kandel señalaba una idea “simple, pero quizás útil” en la que planteaba que tal vez el último nivel de resolución para comprender cómo funciona la intervención psicoterapéutica es el mismo que el nivel en el que se busca comprender el funcionamiento de las intervenciones psicofarmacológicas: las neuronas y sus conexiones sinápticas. Kandel proponía que, en última instancia, todos los trastornos psicológicos reflejan alteraciones específicas en la función sináptica y neuronal, mientras que la psicoterapia actúa sobre funciones cerebrales en las que participan las conexiones neuronales (18). Posteriormente, en 1998 Kandel expresó claramente que las intervenciones neurobiológicas siempre tienen, además de sus efectos directos sobre el cerebro, un efecto psicológico y, a su vez, las intervenciones psicoterapéuticas tienen, además de sus efectos psicológicos, un efecto neurobiológico; esto hablaría de un “camino patogénico final común”. Por lo tanto, ningún tipo de intervención puede considerarse superflua: las intervenciones farmacológicas y psicoterapéuticas actúan en los mismos sistemas funcionales, aunque parecerían usar diferentes mecanismos. Los resultados de investigaciones con estudios por imágenes sugieren que la psicoterapia tendría un efecto “de arriba hacia abajo” en el que la modificación de los esquemas cognitivos y emocionales disfuncionales llevaría a una disminución de las disfunciones subcorticales. Por su parte, la farmacoterapia tendría un efecto contrario, “de abajo hacia arriba”. En ambos casos, la modificación exitosa de todo el sistema funcional sería clave para la remisión de los síntomas y no sólo el cambio focal de una región cerebral individual (6). La conciencia cada vez mayor de que el cerebro es más plástico que la mayoría de los otros órganos del cuerpo permite conceptualizar una perspectiva neurobiológica de la psicoterapia que refleja la naturaleza dinámica de las interacciones entre los genes y el ambiente. Los estudios imagenológicos de la psicoterapia, las investigaciones en animales y humanos acerca de la interacción entre el cerebro y EDITORIAL SCIENS // 33

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