Views
4 years ago

62 - M Alonso - Junio 2010

  • Text
  • Alonso
  • Psychopharmacological
  • Psicofarmacologico
  • Temprano
  • Normalidad
  • Autismo
Uso de psicofármacos en el trastorno autista: utilidad, racionalidad y potenciales implementaciones. Segunda parte

Dra. Mónica

Dra. Mónica Alonso Se han tenido en cuenta verificaciones de que la desregulación glutamatérgica puede constituir un factor etiológico significativo en la producción de diversas patologías, incluido el autismo, por el papel relevante que cumple el glutamato en eventos de migración y diferenciación celular, neurodesarrollo y fenómenos de plasticidad. Asimismo, comenzaron a publicarse trabajos que muestran drogas como la lamotrigina, capaces de modular la liberación del glutamato, y constituirse en agentes aptos para producir una mejoría clínica notable, con impacto directo en el “core” sintomatológico, la disfunción social, resultado que no se había obtenido con otras drogas. Del mismo modo, el logro a través del diseño molecular, de fármacos que producen una modulación más “fisiológica” de la neurotransmisión dopaminérgica podría constituir una posibilidad de tratamiento con perfil más “correctivo” que paliativo. Antes de exponer información sobre las drogas mencionadas, se hará una breve síntesis acerca de los distintos receptores a aminoácidos excitatorios (15, pág. 182-183). Hasta el momento fueron identificados dos tipos de receptores a aminoácidos excitatorios: ionotrópicos y metabotrópicos. Los primeros incluyen tres subtipos, según el ligando al cual responden con mayor intensidad: el NMDA (N-metilD-aspartato), AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxi propiónico) y kainato. Se trata de canales iónicos, activados por la unión de los agonistas. Los receptores metabotrópicos a glutámico (mglur) están acoplados a la proteína G e inducen el aumento de calcio intracelular. Actualmente se describen tres grupos de ellos. Receptor NMDA: su agonista endógeno más potente es el glutamato. Está unido a un canal iónico que permite el flujo de calcio y sodio. Existen en su estructura sitios de unión específicos para distintas sustancias (ver Figura 1). - Sitio de unión al glutamato: la unión del glutamato a su sitio de reconocimiento produce la apertura del canal de calcio y esto induce la despolarización de la célula en situación fisiológica y la activación de apoptosis en eventos patológicos. En el interior del canal de calcio existe un sitio de unión específico para el magnesio, cuya presencia impide el flujo de calcio al interior FIGURA 2 Receptor NMDA celular. - Sitio de unión a la glicina: la presencia de glicina es imprescindible para la activación del canal, y actúa como un coagonista del glutámico en el receptor NMDA. - Sitio de unión de las poliaminas: las poliaminas aumentan la frecuencia de apertura del canal y, en concentraciones elevadas, tienen el efecto opuesto. - El PH extracelular incrementa la frecuencia de apertura del canal cuando está aumentado. Receptor AMPA: es de respuesta más rápida, su antagonista específico es la quinoxalinediona. Está acoplado a un canal de sodio. Receptor al kainato: tiene mayor afinidad por el kainato que por el glutamato. No se conocen todavía antagonistas. Los receptores metabotrópicos modulan a los ionotrópicos a través de la PKC (activada por el DAG) que fosforila subunidades del receptor en NMDA y aumenta el flujo de calcio. Por este mecanismo los metabotrópicos intervienen en la generación del fenómeno de LTP. Brevemente, se dirá del LTP que es el principal proceso molecular involucrado en la consolidación de la memoria, producido experimentalmente por estímulos subumbrales cercanos en el tiempo, que provocan en las neuronas postsinápticas una facilitación en la descarga neuronal que puede persistir por largo tiempo. Involucra a los receptores AMPA y NMDA, cuya activación promueve el ingreso del calcio a la célula. Los antagonistas NMDA en la neurona postsináptica impiden el LTP. Por el contrario, un agonista del sitio de unión a la glicina, la D-ciclocerina, administrado en forma aguda, facilita la retención y la recuperación de la memoria. El LTP se ha registrado en regiones específicas del cerebro como el hipocampo, la corteza prefrontal y el núcleo acumbens. La forma en que la neurotransmisión glutamatérgica estaría implicada en enfermedades del neurodesarrollo como el autismo y la esquizofrenia (actualmente postulada como tal) fue descripta en el apartado de hipótesis etiofisiológicas. Al tener en cuenta estos postulados, se propone el uso de la lamotrigina. Esta droga “atenúa algunas formas de liberación glutamatérgica cortical a través de la inhibición de los canales de sodio, potasio y calcio tipos P y N” (5, pág. 573, 574). Asimismo, algunos clínicos encontraron que la administración de un antagonista NMDA, como la amantadina, fue eficaz para disminuir la hiperactividad y el uso inadecuado del lenguaje (5, pág. 574). Pero, algo todavía más interesante, es que los actuales hallazgos permiten vincular la mejoría clínica observada en el autismo con un antipsicótico atípico como la risperidona, con una probable disminución de la liberación de glutamato a través del antagonismo 5HT2 de la droga. Un modelo que describe la interacción entre estos receptores y neuronas glutamatérgicas talamocorticales se esquematiza en la figura 3. El modelo describe la interacción de los receptores 5HT2A y las aferencias talamocorticales que terminan en el nivel V de células piramidales. El nivel V de células piramidales extiende su dendrita apical y la dirige hacia la superficie pial. Las aferencias talamocorticales desde el núcleo talámico primariamente terminan en los niveles I y V de la corteza prefrontal medial. Las aferencias 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 10:62, Junio 2010 talamocorticales del núcleo primario medio dorsal primariamente terminan en los niveles I y III de la corteza prefrontal medial. La activación del H5T2A parece liberar glutamato desde las aferencias originando lesiones en el núcleo talámico medial e intralaminar que disminuyen la frecuencia del potencial postsináptico excitatorio inducido por serotonina y se encontró una mayor densidad de 5HT2A en los niveles I y V. Lamotrigina: fue aprobada en enero de 2002 por la FDA como antiepiléptico en niños a partir de los 2 años. En monoterapia la dosis indicada entre los 2 y 12 años es de 0.15 mg/kg/d durante las primeras dos semanas, y se la incrementa luego a 0.3 mg/kg/d hasta alcanzar la dosis de mantenimiento: 1.5 mg/kg/d (máximo 200 mg/d). En mayores de 12 años la dosis oscila entre los 200 y 500 mg/d. Se administran entre una y dos dosis diarias (16, pág. 201). Se desconoce cuál es, con exactitud, su mecanismo de acción, que parecería estar vinculado a un efecto sobre los canales voltaje dependientes de sodio a nivel presináptico, que conduciría a una estabilización de la membrana y a la disminución de la liberación de aminoácidos excitatorios. Se absorbe completamente a nivel gastrointestinal, su biodisponibilidad por vía oral es del 70 %. La vida media oscila entre 12 y 50 horas (30 horas promedio). El pico plasmático ocurre entre la hora y media y las cinco horas de su administración. Se metaboliza a nivel hepático y no presenta fenómenos de autoinducción. Los efectos secundarios posibles incluyen ataxia, somnolencia, cefalea, diplopía, visión borrosa, náuseas, vómitos y rash. Este último es el más temible y se manifiesta con fiebre que comienza entre la segunda y sexta semana de tratamiento, a la FIGURA 3 Aferencias talámicas/corteza prefrontal que se suma erupción cutánea, linfadenopatía, hepatitis, eosinofilia, discrasias sanguíneas y nefritis. En algunos casos el rash se asocia con síndrome de Steven Johnson. Ciertos estudios reportan mayor incidencia de rash en los niños de entre dos y doce años que en los adultos. Por otro lado, la titulación lenta de la dosis podría evitar la aparición de esta sintomatología. Aplicada al tratamiento del autismo ha mostrado eficacia en producir mejoría de la fijeza de la expresión facial, la falta de respuesta emocional, la resistencia a cualquier forma de contacto físico y la falta de espontaneidad en los movimientos. Los autores sugieren que esos cambios podrían representar un efecto “prosocial” de la droga, lo que hasta ahora no se había observado con otros fármacos (5, pág. 572). Ventajas de aripiprazole: su mecanismo de acción, sintéticamente, implica agonismo parcial de receptor D2 y 5HT1A y antagonismo de receptor 5HT2A. El carácter de agonista parcial de D2 unido al hecho de que la liberación de dopamina es tónica a nivel central y fásica a nivel subcortical, representa una ventaja con respecto a los agonistas completos, pues el bloqueo D2 a nivel subcortical se ajusta a los altibajos fisiológicos, logrando una modulación también “más fisiológica”. La modulación de la neurotransmisión serotoninérgica también se relaciona con el efecto antipsicótico y ansiolítico. Como ya se dijo, el aripiprazole está actualmente aprobado para el autismo por la FDA Si bien estas drogas fueron diseñadas en función de las hipótesis etiológicas y la clínica de la esquizofrenia, a los fines farmacológicos se establece una homologación entre los síntomas de esta y los del autismo. La falla en la socialización correspondería a los síntomas negativos, mientras que la agitación, el insomnio, la agresión, etcétera, a los positivos. Discusión A través de los múltiples enfoques tendientes a establecer la etiopatogenia del autismo, además de haberse avanzado en este sentido, han surgido datos que arrojan luz sobre procesos normales. En el caso del autismo, las investigaciones hechas sobre la base del análisis de estudios por imágenes revelaron una actividad cerebelosa que obliga a replantearse el papel de este órgano, a la vez que evidencia que, sorprendentemente, la neuroanatomía no está totalmente develada, ya que la activación conjunta frontocerebelosa hace inferir la existencia de haces no descriptos anteriormente. Lo mismo sucede con las conexiones entre el cerebelo y el sistema límbico. A nivel histológico, la identificación de las neuronas en espejo y las neuronas candelabro como “marcadores” evolutivos de las especies capaces de mentalización refuerzan lo antedicho. Por otro lado, también el neurodesarrollo es ahora conocido más profundamente y, en ese campo, es donde se plantean posturas que abren líneas divergentes de comprensión e intervención. En este trabajo se tomó en cuenta la concepción constructivista del cerebro por entenderse que es contraria a rígidas dicotomías, y sirve para mensurar proporcionadamente los diversos elementos que interjuegan en la constitución de un psiquismo. De este modo, el ambiente es justamente jerarquizado no como un mero EDITORIAL SCIENS // 19

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015