62 - Novedades - Junio 2010

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62 - Novedades - Junio

n Novedades Conexión molecular entre la diabetes y la esquizofrenia molecular Dra. María Zorrilla Zubilete Los defectos en la función de la insulina –que se producen en la diabetes y en la obesidad– podrían contribuir directamente a trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia. En el centro médico de la Universidad de Vanderbilt un grupo de investigadores, bajo la dirección de Galli, han descubierto un vínculo molecular entre el deterioro de la señalización de la insulina en el cerebro y el comportamiento en ratones. La esquizofrenia es un trastorno causado por diversos factores genéticos y múltiples variables ambientales. A pesar de la heterogeneidad de causas de la enfermedad, las hipótesis actuales sugieren que la disfunción de señalización de la dopamina en el cerebro es una de las vías finales comunes implicadas. Uno de los genes que puede estar involucrado es el que codifica para la proteína kinasa llamada Akt, que es regulada por hormonas, factores de crecimiento, citoquinas proinflamatorias y receptores de neurotransmisores. Los hallazgos, publicados el 8 de junio en PLoS Biology, ofrecen una nueva perspectiva de los trastornos psiquiátricos y cognitivos que afectan a pacientes con diabetes y sugieren nuevas estrategias para el tratamiento de estas condiciones. Se sabe que muchos pacientes con diabetes tienen una mayor incidencia de presentar alteraciones en el estado de ánimo y otros trastornos psiquiátricos, el endocrinónologo Kevin Niswender coautor del trabajo, piensa que “dichas co-morbilidades podrían explicar por qué algunos pacientes tienen problemas para cuidar de su diabetes." El grupo de Galli estuvo entre los primeros en demostrar que la insulina (la hormona que regula el metabolismo de la glucosa en el cuerpo) también regula la fuente de dopamina en el cerebro (un neurotransmisor que desempeña papeles en la actividad motora, la atención y la recompensa). La interrupción de la señalización de dopamina fue relacionada con trastornos cerebrales que incluyen la depresión, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Ahora, Galli, Niswender y sus colegas reconstruyeron la vía molecular entre la perturbación existente en la señalización de la insulina y de la dopamina en el cerebro y la disfunción conductual. Los investigadores desarrollaron ratones con un defecto de señalización en la insulina que se manifiesta sólo en las neuronas (que perjudicó la función de una proteína Akt, que transmite, entre otras, la señal de la insulina dentro de las células). Encontraron que estos ratones tienen anormalidades en el comportamiento similares a las halladas en otros modelos de esquizofrenia. Demostraron cómo los defectos en la señalización de la insulina alteran los niveles de neurotransmisores en el cerebro (los ratones tienen niveles reducidos de dopamina y elevada noradrenalina en la corteza prefrontal, un área importante para los procesos cognitivos). Estos cambios generan niveles elevados de la proteína transportadora (NET) que remueve la noradrenalina y la dopamina del espacio sináptico. Ellos creen que el exceso de NET genera la recaptación de toda la dopamina y su conversión a noradrenalina, y crean una situación de hipodopaminergia (niveles bajos de dopamina) en la corteza. Se cree que la hipofunción de dopamina en la corteza contribuye a los déficits cognitivos y a los síntomas negativos - depresión, aislamiento social - asociados con la esquizofrenia. Al tratar a estos ratones con inhibidores del NET, los investigadores restauraron los niveles de dopamina cortical y comportamiento normales. Galli afirma que los ensayos clínicos con inhibidores de NET en pacientes con esquizofrenia ya están en desarrollo y esperan que estos nuevos datos proporcionen apoyo para el enfoque mecanicista del trabajo publicado en Plos Biology. Los resultados también proporcionan una base molecular para la interpretación de trabajos previos en los cuales existían deficiencias de Akt en pacientes con esquizofrenia. Galli y Niswender sugieren que la insulina y su vía de señalización por Akt es fundamental para "afinar" la función de los neurotransmisores monoaminérgicos como la dopamina, la noradrenalina y la serotonina; que puede verse afectada de muchas maneras diferentes. La desregulación de esta vía –debido a la diabetes tipo 1, debido a una dieta alta en grasas, debido a drogas de abuso, a causa de variaciones genéticas– puede poner a una persona en el camino de desarrollar trastornos neuropsiquiátricos. Comprender el vínculo molecular entre la acción de la insulina y el equilibrio de la dopamina –la conexión entre la alimentación y el estado de ánimo– ofrece una posibilidad de nuevos enfoques terapéuticos. Michael Siuta y Sabrina Robertson son los autores principales del estudio. Niswender es profesor asistente de Medicina y Fisiología Molecular y Biofísica; Galli es profesor de Fisiología Molecular y Biofísica. Referencias Siuta MA, Robertson SD, Kocalis H, Saunders C, Gresch PJ, Khatri V, Shiota Ch, Kennedy JP, Lindsley CW, Daws LC, Polley DB, Vanderweele JB, Stanwood GD, Mark A. Magnuson, Kevin D.Niswender, Aurelio Galli. Dysregulation of the Norepinephrine Transporter Sustains Cortical Hypodopaminergia and Schizophrenia-Like Behaviors in Neuronal Rictor Null Mice. PLoS Biology, 2010; 8 (6). 38 // EDITORIAL SCIENS

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