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64 - G Delmonte - Octubre 2010

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Papel de los estrogenos en el Sistema Nervioso Central y su implicancia en los trastornos psiquiátricos. Primera parte

Psicofarmacología

Psicofarmacología 10:64, Octubre 2010 FIGURA 2 FIGURA 3 Expresión comparativa de los receptores estrogénicos alfa y beta en distintos tejidos humanos. El receptor beta se destaca particularmente en las células de la granulosa, células endoteliales próstata y pulmón. El receptor alfa se destaca en el endometrio y la glándula mamaria. Tomada de Kuiper GG, Carlson B, Grandien K y colaboradores. Endocrinology 1997; 138: 863-870. que el receptor es incapaz de dimerizar y, por lo tanto, sólo puede unirse al ADN mediante un enlace de baja afinidad. A su vez, el dominio de transactivación (AF) se encuentra bloqueado por un represor intramolecular. Cuando sobreviene la llegada de la hormona y el receptor se activa, expone su dominio de dimerización, aumenta su afinidad por el ADN y elimina el represor de la superficie del dominio de transactivación para que éste interactúe con los efectores y active la expresión génica. Se denomina antihormonas a aquellas moléculas que se unen al receptor sin liberar el dominio de transactivación de su represor intramolecular (Tsai y O`Malley, 1994). Todo este proceso de activación reconoce todavía la influencia de una serie de proteínas reguladoras (coactivadores y correpresores) que se unen al receptor y modulan su expresión génica (Glass y col., 1997; Mclnerey y col., 1996). El estudio de estos mecanismos de transcripción fue realizado en levaduras cuya secuencia genómica resulta conocida. El nucleosoma es la unidad estructural reiterativa de la cromatina. Está constituído por ADN acomplejado con un tipo especial de proteínas llamadas histonas. Hoy se sabe que estas histonas desempeñan un papel fundamental en la regulación de la expresión génica. Las proteínas que integran las histonas (H2A, H2B, H3 y H4) exhiben en su extremo terminal radicales amínicos susceptibles de experimentar en presencia de ADP fenómenos de acetilación, metilación, fosforilación y ribosilación. El interés por la acetilación de estas histonas se remonta a 30 años atrás, cuando se descubrió que existía una estrecha relación entre ésta y la síntesis de ARN (Perlmann y Evans, 1997). La cromatina de un núcleo celular se puede encontrar en dos formas interconvertibles, denominadas heterocromatina y eucromatina. La primera es la forma más condensada; en ella casi no existe síntesis de ARN ya que los genes que contiene no se están expresando y las histonas presentes se encuentran pobremente acetiladas. La eucromatina, en cambio, es la responsable de la expresión génica. Sus histonas están altamente acetiladas y allí es donde se produce el ARN. La acetilación de las histonas es llevada a cabo por una enzima citoplasmática llamada acetiltransferasa (HAT). La secuenciación de esta enzima ha demostrado que es homóloga a varias otras Modelo esquemático de la activación de la señalización en cascada de los receptores estrogénicos ligados a membrana. Rasgon, The effects of Estrogen on Brain Function, 2006. que funcionan como coactivadores en diferentes células eucariotas y levaduras (Perlmann y Evans, 1997). Pero una vez activados, los receptores estrogénicos tienen la tendencia a reclutar uno o más coactivadores con actividad histona-acetiltransferasa (Davie, 1998). La presencia de estos coactivadores resulta de sumo interés pues, mientras el tejido mamario normal no los posee, son abundantes en los tejidos mamarios carcinomatosos. También existen correpresores; es decir, moléculas que se agregan al fenómeno de transcripción para inactivarlo o bloquearlo parcialmente. Son histonas desacetiladas que se acoplan al receptor cuando este aún no ha sido activado, se asientan en su núcleo y, producida la activación, impiden la transcripción del ARN. En reposo el receptor no está ligado, se encuentra apto para reclutar histonas desacetiladas (correpresores) y no se une con las proteínas promotoras de los genes que regula (Perlmann y Evans, 1997; Davie, 1998). Cuando el receptor se activa en presencia de estrógenos, pierde afinidad por los correpresores y recluta coactivadores. Estos exhiben su actividad histona-acetiltransferasa, aparece la afinidad por el ADN y sobreviene la activación génica del área comprometida (Perlmann y Evans, 1997). Receptores estrogénicos ligados a la membrana Su presencia ha sido descripta en algunas neuronas del hipocampo (Kuroki y col., 2000; Razandi y col., 1999; Watson, Campbell y Gametchu, 2002). Aunque su estructura no es aún bien conocida, sabemos que se hallan ligados con la fosfatidil-inositol-3- kinasa (PI3K) (Simoncini y col., 2000) y que la activan cuando toman contacto con su agonista natural, el 17- beta-estradiol. Esta unión desencadena una cascada de fenómenos que implican la activación sucesiva de una isoforma Ca2+ independiente PKC (Wymann y Pirola, 1998) que promueve el ingreso de calcio a la neurona y la activación ulterior de una PKC Ca2++ dependiente que fosforilasa kinasas y activa las neurotrofinas MEK/ERK (Nethrapalli y col., 2001). El proceso culmina con la translocación del ERK hacia el núcleo y la fosforilación del CREB que, a su vez, induce la transcripción de genes ligados con la proteína reguladora Bcl-2 (Simoncini y col., 2000). Esta proteína regula el proceso de neuroplasticidad mediante un efecto anti-apoptótico que facilita el ingreso de calcio en las mitocondrias y, de ese modo, las protege frente a una gran variedad EDITORIAL SCIENS // 27

Dr. Guillermo Delmonte de agresiones. En fecha reciente se demostró que la proteina Bcl-2 posee, además, una función neurotrófica y promueve el crecimiento dendrítico-axonal. Moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERMs) Los moduladores selectivos del receptor estrogénico constituyen un nuevo grupo farmacológico. Lo integran estructuras químicas heterogéneas que exhiben una característica común; todos ellos se unen selectivamente como ligandos con los dos subtipos de receptores estrogénicos descriptos hasta la fecha (alfa y beta). De esa unión surgen una serie de efectos biológicos que en el tejido óseo, el sistema cardiovascular, el hígado y el Sistema Nervioso deben considerarse estrógeno-miméticos, y en el endometrio y la mama, estrógeno-antagonistas. Recordemos que la hormona natural, el 17-beta-estradiol, tiene un claro efecto antagonista frente a todos ellos. De acuerdo con sus características químicas y su perfil farmacológico se pueden distinguir cuatro variedades de SERMs, que son: A) Los derivados estructurales del trifeniletileno, cuyos exponentes principales son el clomifeno y el tamoxifeno. Se los considera una primera generación. Fueron sintetizados hace más de 20 años, fueron empleados extensamente en clínica y han dado lugar a una larga serie de derivados, entre los cuales puede señalarse el cloro-tamoxifeno (NG. Toremifeno), el 4-yodo-pirrolidino-tamoxifeno (NG. Idoxifeno) y el 3-hidroxi-tamoxifeno (NG. Droloxifeno). B) Los derivados del benzotiofeno, cuyo principal representante es el raloxifeno y sus derivados. C) Los tetrahidronaftilenos, como el CP-336156 y el levormeloxifeno. D) Los antiestrógenos puros, como el ICI 164384, el ICI- 182780 y el EM-800, derivados del 17-beta-estradiol, que actúan destruyendo el receptor estrogénico, por lo que no deberían considerarse estrictamente como SERMs. De extrema complejidad son los mecanismos moleculares que explican la actividad moduladora selectiva de cada uno de estos compuestos. En estos mecanismos intervienen todos los pasos que integran la cascada fisiológica de transcripción de los genes inducidos por la unión de la hormona natural con su receptor. Entre las variables para considerar se mencionarán los diferentes subtipos de receptor estrogénico involucrados, las alteraciones conformacionales del complejo ligando-receptor, la activación de secuencias promotoras de genes y la distribución de ciertas proteínas adaptadoras que actúan como correpresores o coactivadores del complejo ligando-receptor. Farmacología de los SERMs La investigación de estos compuestos aspira a identificar un “estrógeno ideal” con efecto agonista sobre los huesos, el aparato cardiovascular y el Sistema Nervioso y desprovisto de actividad estimulatoria sobre el aparato reproductor y las mamas. Una molécula que pueda ser suministrada de modo prolongado como terapia sustitutiva luego del climaterio, con buena tolerabilidad y sin riesgo de inducir proliferación endometrial ni mamaria. Los SERMs tienen, al respecto, la ventaja de que sus acciones están mediadas por una unión exclusiva y de alta afinidad con los receptores. Además, carecen de unión con otros receptores de hormonas esteroides, a diferencia de lo observado con los denominados “fármacos gonadomiméticos”, como la tibolona. El primer grupo de derivados del trifeniletileno es bien conocido por los ginecólogos porque se viene prescribiendo desde hace años para inducir la ovulación por sus efectos antiestrogénicos hipotalámo-hipofisarios, que incrementan la liberación de gonadotrofinas en la fase folicular del ciclo. El tamoxifeno fue introducido en clínica en 1969 para controlar el cáncer mamario con receptores estrogénicos positivos en mujeres posmenopáusicas. En fecha reciente se lo ha comenzado a utilizar para la prevención primaria del cáncer de mama en mujeres de alto riesgo. El tamoxifeno tiene, además, efectos agonistas sobre el esqueleto, incrementan el hueso trabecular, mejora el perfil lipídico y se observó que puede reducir la mortalidad debida a cardiopatía isquémica. Lamentablemente, su uso a largo plazo fue asociado con un incremento de lesiones premalignas y malignas del endometrio, tejido frente al cual se comporta como agonista. Aunque los derivados del tamoxifeno, en especial el droloxifeno, poseen menos agonismo endometrial, su empleo a largo plazo también estimula el endometrio y resulta potencialmente peligroso. El raloxifeno es el más conocido de los derivados del benzotiofeno y el único aprobado hasta ahora para su empleo terapéutico por la FDA. Hoy se utiliza para la prevención primaria y secundaria de la cardiopatía isquémica, para prevenir y revertir la osteoporosis posmenopáusica y para controlar el cáncer de mama en mujeres de alto riesgo. El empleo de raloxifeno disminuye significativamente los marcadores de remodelado óseo e incrementa la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas sanas luego de dos a tres años de tratamiento. El raloxifeno es un antagonista mamario y endometrial y por eso su utilización en el largo plazo no entraña riesgos. Se investiga su agonismo sobre Sistema Nervioso Central, es dosis-dependiente y sólo se percibe claramente con 120 mg/diarios por vía oral. Además, depende de la configuración genómica del receptor estrogénico con el que se liga, como se mencionará más adelante. Entre las nuevas moléculas con perfil farmacológico SERMs hay algunos benzopiranos (ormeloxifeno) y su enantiómero, el levomelorxifeno, algunos dihidronaftalenos (NG.Trioxifeno) y algunos tetrahidronaftilenos (CP-336.156). También se encuentran en estudio algunos fitoestrógenos, como el cournesterol, que aparece como excelente antirresortivo óseo, evita la hipercolesterolemia inducida por la ovariectomía y carece de agonismo endometrial y mamario. Para concluir con esta referencia a los SERMs, resulta importante señalar algunos aspectos vinculados con su tolerabilidad en el largo plazo. El tamoxifeno y el raloxifeno son agonistas vasculares y ambos exhiben en el largo plazo el riesgo relativo de tromboembolismo venoso. Esta eventualidad se considera dos a cuatro veces superior al placebo. Con el resto de los SERMs, aún en estudio, las evaluaciones no tienen todavía más de un año de duración y ese es precisamente el lapso crítico en el que la estadística señala para los fármacos conocidos un aumento de la tendencia. Otra limitación de los SERMs son los sofocos y tuforadas de calor que sobrevienen en el 10 al 20 % de todas las mujeres posmenopáusicas medicadas y en el 65 % de las premenopáusicas. Ninguno de los fármacos conocidos alivia los síntomas vasomotores asociados a la deprivación estrogénica consecutiva al climaterio. La sequedad vaginal y los síntomas urinarios no son en general afectados y en algunos casos se han observado efectos agonistas estrogénicos. Estrógenos y neurotransmisión Estrógenos y acetilcolina La acetilcolina, llamada la “sustancia del vago” de Loewi, es un 28 // EDITORIAL SCIENS

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