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65 - G Delmonte - Noviembre 2010

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Papel de los estrógenos en el Sistema Nervioso Central y su implicancia en los trastornos psiquiátricos. Segunda parte

Psicofarmacología

Psicofarmacología 10:65, Noviembre 2010 conforman el receptor estrogénico. La apolipoproteína E (APOE) es un constituyente normal de las lipoproteínas plasmáticas, que participan en el transporte y la regulación del colesterol y de otros lípidos en la sangre y en varios tejidos, incluyendo el SNC, a través de su interacción con los receptores de lipoproteínas de baja densidad (RLDL) y de los receptores LDL-proteína afines (RLDL-PA). El gen de la APOE está localizado en el brazo largo de la región, que fue asociada con el Alzheimer familiar (cromosoma 19). Es altamente polimórfico, sus alelos más comunes fueron denominados epsilon 2, 3 y 4 (Emi y col., 1988). La frecuencia relativa de estos varía en las poblaciones, siendo la APOE3 la de observación más abundante. A su vez, el alelo epsilon 4 (APOE4) es el más frecuente entre los individuos de ambos sexos que desarrollan el Alzheimer de iniciación tardía. El estudio de Cordier y colaboradores (1993) demostraron que en los pacientes con Alzheimer familiar existe un 50 % o más de alelo APOE4. Por otro lado, este porcentaje aumenta y se eleva a un 80 % en los individuos homocigotos en quienes, además, la afección se inicia más precozmente. Todas las personas normales poseen al menos dos copias del alelo y decimos que son homocigotos cuando ambas son similares. Las experiencias realizadas por el grupo de Mayeux en Nueva York (1993), demuestran que la asociación de una doble APOE4 es diez veces mayor en los casos esporádicos de enfermedad que entre las familias con historia de demencia en los parientes de primer grado y que esta asociación no tiene relación con la edad de comienzo pero se ajusta al grupo étnico (negroide, hispánico y caucásico). En el Alzheimer, la APOE4 aparece asociada con las placas seniles, el amiloide vascular y los ovillos neurofibrilares. Los pacientes homocigotos para la APOE4 tienen más placas seniles que los portadores de APOE3 y, a su vez, los pacientes con Alzheimer exhiben más RLDL-PA en las placas seniles y los astrocitos que los sujetos sanos. Esto sugiere que la APOE y los RLDL tienen relación con el metabolismo de las placas seniles. In vitro, la APOE en el líquido cefalorraquídeo se liga con extrema facilidad con la proteína beta-amiloide; en cambio no se une con la proteína TAU como la APOE3. Ello no impide su fosforilación, que es lo que luego conduce a su fragmentación en filamentos helicoidales. Lo expuesto demuestra que existe una susceptibilidad genética para el Alzheimer ligada con la APOE4 que no es causa directa de la enfermedad pero que se asocia con un mayor riesgo y mayor precocidad. El segundo factor genómico ligado con la vulnerabilidad al deterioro cognitivo está representado, en la mujer, por el polimorfismo que en ocasiones compromete los dominios alfa y beta del receptor estrogénico. En uno de los capítulos de este trabajo, hemos descripto la estructura del receptor estrogénico y hemos señalado en ella la presencia de seis dominios de los cuales el alfa y el beta son reactivos respecto de los estrógenos naturales. Se pudo demostrar que, en las ratas castradas, los estrógenos exógenos se fijan selectivamente sobre dominios de tipo beta presentes de modo mayoritario en los receptores estrogénicos hipocámpicos. Esa fijación se acompaña de una marcada mejoría de las funciones cognitivas del animal, en especial, de los aspectos vinculados con la memoria. El polimorfismo estructural del dominio beta se ha ligado con mayor incidencia de endometriosis, cáncer mamario y osteoporosis de tipo I. Kawas y colaboradores (2001) descubrieron que el acentuado poliformismo del dominio alfa constituye en animales y humanos un claro factor de vulnerabilidad para el déficit cognitivo y el desarrollo de enfermedad de Alzheimer. Los individuos afectados por esta conformación genética resultan mucho menos sensibles que el resto al beneficio terapéutico inducido por la terapia hormonal de reemplazo. Yaffe y colaboradores (2000) realizaron, al respecto, una investigación sobre 2.625 mujeres posmenopáusicas exentas de demencia a quienes se controló mediante tests neurocognitivos durante años prospectivos. En la totalidad del grupo, un 21 % exhibió genes PP, un 46 % genes de tipo Pp, 47 % genes de tipo XX y un 31 % genes de tipo Xx. Luego de seis años de seguimiento, el grupo con por lo menos un gen de tipo p exhibió un deterioro cognitivo mucho más significativo que el grupo que carecía de él y lo propio aconteció con aquel grupo portador de por lo menos un gen de tipo x. En el estudio fueron considerados y minimizados otros factores definidos de predisposición como la edad, el nivel educacional y el registro basal. Otra experiencia realizada con 62 mujeres afectadas por Alzheimer indicó que en el 62 % existía por lo menos un alelo p incorporado en el dominio alfa. Un grupo testigo sin demencia exhibía ausencia de este alelo en el 74 % de los casos. ¿De qué manera el polimorfismo del dominio alfa facilita el deterioro cognitivo? Es un asunto aún no dilucidado. Se afirma, pero no se ha demostrado todavía, que las mujeres portadoras de polimorfismo alfa exhiben habitualmente niveles de estradiol sanguíneo más bajos que los grupos testigos. También se ha hipotetizado que, cuando el dominio se expresa con poliformismo, la ligazón o fijación del estrógeno sobre él no se expresa de modo normal y disminuye su potencia biológica. Estudios preliminares sobre la conformación de los dominios estrogénicos y la incidencia de APOE4, tienden a evidenciar que ambos rasgos suelen asociarse y que posiblemente la presencia de la APOE4 condicione el comportamiento de los alelos y su respuesta al estradiol. Hallazgos terapéuticos Torand-Allerand y colaboradores (1992) identificaron la presencia de receptores estrogénicos asociados con el mRNA para los factores de crecimiento neuronal en el cerebro anterior de los roedores. La degeneración de estas áreas en la enfermedad de Alzheimer ocasionan pérdida de memoria y de otras funciones cognitivas. Estas comprobaciones indican que los EDITORIAL SCIENS // 37

Dr. Guillermo Delmonte estrógenos tienen influencia en la síntesis y la liberación de factores de crecimiento neuronal y que, alternativamente, promueven su diferenciación, regeneración y plasticidad. En un estudio realizado con ratas ooforectomizadas, tratadas con 17-beta-estradiol, se apreció una mejoría en las áreas de la memoria; a diferencia de lo observado en los animales no tratados. El grupo de animales inyectados mostró preservación de las neuronas del cerebro anterior así como un retorno a concentraciones casi normales de mRNA, necesario para los factores de crecimiento neuronal (Singh y col., 1995; Singh y col., 1993). Los estrógenos protegen a las neuronas hipocámpicas en cultivos expuestos a citotoxinas, estrés oxidativo y/o amiloide-beta (Goodman y col., 1996). Células cultivadas con 17-beta-estradiol acumulan en forma soluble (y, por lo tanto, débil) la proteína precursora de amiloide debido al aumento de la actividad de su alfa-secretasa (Jaffe y col., 1994). El suministro de estrógenos en mujeres posmenopáusicas fomenta la supervivencia neuronal, limita el monto de los depósitos de beta-amiloide y retarda la iniciación de las manifestaciones de Alzheimer (Jaffey col, 1994). El uso de estrógenos está asociado con la reducción del riesgo de enfermedad de Alzheimer en las mujeres heterocigotas para e4 y entre mujeres con otros genotipos APOE. No se ha logrado aún demostrar con significación estadística este efecto beneficioso sobre las mujeres homocigotas para e4 (Roses y col., 1995). Estudios con terapia hormonal de reemplazo El empleo de estrógenos reduce la morbilidad para el Alzheimer y retrasa su iniciación. En una evaluación longitudinal de 1.124 mujeres usaron criterios estandarizados para el diagnóstico y encontraron que de 968 que no habían empleado estrógenos, un total de 158 (16,3 %) desarrollaron la enfermedad comparadas con sólo 9 de otras 156 que habían recibido estrógenos (5,8 %). La incidencia anual se estimó en 8,4 % y 2,7 %, respectivamente. Finch (1994) relacionó la declinación de la función ovárica con el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer y sugirió la terapia estrogénica como factor de protección para ambas patologías. Ohkura y colaboradores (1995) estudiaron en Osaka-Japón a 7 mujeres de 56 a 77 años de edad afectadas por Alzheimer leve o moderado. Todas recibieron estrógenos conjugados durante 21 días consecutivos, seguido por una pausa de siete días. Este ciclo fue reiterado entre 5 y 45 meses sucesivos. En cuatro casos las pacientes recibieron terapia de oposición con 5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona durante los últimos 12 días. La eficacia terapéutica fue evaluada por el Mini-Mental State-Examination (MMSE) y la Hasegawa Demential Scale (HDS) cada dos a cuatro semanas. En cuatro de las siete pacientes los puntajes resultaron estadísticamente más elevados al término del tratamiento que respecto al comienzo de la experiencia. Paganini Hill y Henderson (1994) en un estudio realizado sobre 13.979 mujeres, reportaron una reducción significativa de la mortalidad ocasionada por el Alzheimer debida al uso de estrógenos. En un estudio de revisión realizado por el Ministerio de Salud de Francia (1995) se concluyó que los estrógenos influyen directa o indirectamente en el estado neurológico, disminuyen la incidencia general de accidentes cerebrovasculares y mejoran la función cognitiva de los pacientes con Alzheimer. Graves y colaboradores (1990) no encontraron evidencias de que la terapia de reemplazo hormonal afecte el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Por su parte, Brenner y colaboradores (2004) han afirmado que la terapia de reemplazo hormonal no modifica el riesgo de padecer Alzheimer. Frente a esta divergencia de opiniones hemos creído oportuno realizar una búsqueda de los principales y más significativos estudios realizados a lo largo de las últimas tres décadas. En ellos se administraron diferentes esquemas de terapia hormonal de reemplazo y se aplicaron muy distintos parámetros neurocognitivos de evaluación. Los resultados concuerdan en otorgar al tratamiento un definido efecto beneficioso que es variable pues, probablemente, se aplica sobre muestras con heterogeneidad genómica y sobre las cuales se han hecho actuar estímulos hormonales diferentes. Dos son las cuestiones fundamentales que aún deben ser resueltas. Por un lado, es necesario decidir si el uso de terapia estrogénica de reemplazo puede alterar la evolución del Alzheimer o prolongar su evolución. Por otro lado, importa saber si el empleo oportuno de esta medicación puede reducir su riesgo. Como hemos anticipado la administración transdérmica de estrógenos mejora la biodisponibilidad de estas hormonas y reduce sus efectos adversos. En el estudio de envejecimiento longitudinal Baltimore fue evaluado de manera prospectiva un numeroso grupo de mujeres posmenopáusicas a las que se había medicado con estradiol transdermal durante años, y fueron registrados tan sólo 38 casos de Alzheimer. En este trabajo se concluyó que la reducción del riesgo alcanzó al 56 %. Varios estudios controlados añadieron estrógenos a mujeres afectadas por Alzheimer y tratadas con colinomiméticos (donepezilo, rivastagmina y galantamina por vía oral). En casi todos ellos fue dable rescatar respuestas favorables; en especial en relación con tres dominios cognitivos que han sido: la orientación espacial, la memoria semántica y la memoria visoespacial. En este trabajo, referido al uso terapéutico de los estrógenos, en diferentes trastornos psíquicos en la mujer, deseo remarcar ostensibles diferencias entre el empleo de estrógenos naturales y sintéticos y señalo la muy diferente biodisponibilidad de unos y otros. También se ha puntualizado la influencia de la llamada terapia de oposición que puede ser implementada con progesterona, progestágenos o progestínicos en 38 // EDITORIAL SCIENS

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