65 - G Delmonte - Noviembre 2010

Psicofarmacología

Psicofarmacología 10:65, Noviembre 2010 diferentes dosis. Este abanico de posibilidades modifica resultados y hace difícil considerar en conjunto la validez y la oportunidad de la terapia hormonal de reemplazo. Aunque en la actualidad los riesgos que entrañan ciertos modelos de terapia sustitutiva han restringido su indicación y su tiempo de administración, el modelo conceptual mantiene su vigencia; en especial con el advenimiento de los nuevos moduladores estrogénicos selectivos (SERMs). Moduladores estrogénicos selectivos (SERMs) y rendimiento cognitivo Como ya se señaló, los SERMs son fármacos que se fijan sobre los dominios estrogénicos nucleares y desarrollan efectos sinérgicos agónicos y/o antagónicos variables. En su mayoría, estimulan ciertos tejidos como el óseo y frenan otros como el mamario, influyendo sobre los dominios alfa o beta de modo selectivo. Ya hemos anticipado que hasta la fecha sólo dos moléculas que son tamoxifeno y raloxifeno fueron aprobadas oficialmente por la FDA y han podido ser objeto de experiencias clínicas controladas. El mecanismo de acción de los moduladores estrogénicos fue estudiado mediante técnicas de neuroimagen, que son la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética funcional (MRI). La evaluación se llevó a cabo sobre tres grupos de mujeres posmenopáusicas con 66 años de edad promedio. Diez de ellas recibieron tamoxifeno (la mitad asociado con radioterapia). Otras 15, portadoras de receptores estrogénicos positivos, recibieron terapia hormonal de reemplazo y un grupo de 15 pacientes normales permanecieron como control. Las técnicas emplearon fluorodeosyglucosa (FDG), un ligando de la glucosa que permite medir selectivamente la magnitud del metabolismo glucídico en reposo. La MRI permitió evaluar en estos grupos el volumen del área hipocámpica. El estudio fue acompañado por una evaluación simultánea de varios parámetros cognitivos que fueron investigados mediante evaluaciones neurocognitivas. En el grupo medicado con tamoxifeno se registró una disminución significativa de la memoria semántica sin déficit perceptible de la atención span, los patrones de reconocimiento ni la memoria visuoespacial. No se registraron en los grupos síndromes depresivos. En el grupo tratado con terapia hormonal de reemplazo aumentó el metabolismo glucídico en las regiones superiores y mediales del lóbulo frontal y en el gyrus postcentral izquierdo. Las pacientes a quienes se les administró tamoxifeno, en cambio, exhibieron una disminución del metabolismo glucídico, particularmente acentuada en la base de la corteza orbitaria frontal y, en general, en ambos lóbulos frontales. El volumen del hipocampo en las pacientes medicadas con tamoxifeno exhibió un tamaño intermedio entre las pacientes que recibían terapia hormonal de reemplazo y el grupo testigo, sin que las diferencias resulten estadísticamente significativas. En síntesis, a través de algunos estudios de neuroimagen, se puede observar que las mujeres tratadas con tamoxifeno padecieron un detrimento de la función frontal y, en parte, del volumen hipocámpico. La resonancia magnética mediante espectroscopía de protones brinda imágenes muy útiles en aquellos procesos que comportan daño cerebral. Esta técnica fue utilizada en tres grupos de ancianas con 71 años de edad promedio. El primer grupo exhibía receptores estrogénicos y recibió terapia hormonal de reemplazo, el segundo carecía de ellos y un tercer grupo estaba medicado con tamoxifeno. Los resultaron mostraron menor concentración de myo-inosit (un marcador glial) en el grupo medicado con tamoxifeno y en el grupo con receptores positivos y terapia hormonal que en el lote de pacientes que carecían de receptores hormonales. La experiencia indica que la fijación del marcador se incrementa con la edad y debe considerarse una expresión de envejecimiento neurológico, lo que induce a interpretar que la terapia hormonal y el tamoxifeno desarrollaron efectos favorables. No se registraron, a su vez, cambios en las concentraciones de otros biomarcadores, lo que se interpreta como ausencia de toxicidad en los tratamientos a largo plazo con tamoxifeno. El tamoxifeno y su metabolito se comportan en presencia de estrógenos naturales, es decir durante la etapa fértil de la mujer, como antagonistas estrogénicos a nivel mamario, uterino e hipotalámico y como agonistas a nivel de hígado y hueso. Luego de la menopausia y con bajos niveles de betaestradiol ovárico, el tamoxifeno pasa a ser agonista uterino y cerebral, antagonista mamario y vascular, desarrollando sobre el SNC modestos efectos neuroprotectores y morfogenéticos. Una larga serie de experiencias clínicas realizadas con tamoxifeno en portadoras de cáncer mamario hormonosensible que debieron consumir el fármaco durante años, evidenciaron que su nivel de estimulación cognitiva es modesto y que su actividad neuroprotectora carece de significación estadística. El tamoxifeno, pues, estimamos que no debe ser propuesto como alternativa válida en la prevención y tratamiento de los síndromes demenciales. La situación del raloxifeno es, sin embargo, algo diferente. Este fármaco desarrolla actividad antagonista estrogénica sobre el tejido mamario y el uterino con independencia de los niveles hemáticos de beta-estradiol. Posee, además, un ligero efecto agonista sobre el hueso que se aprovecha para utilizarlo en el tratamiento de la osteoporosis de tipo I. Al actuar sobre el hipotálamo de ratas, el raloxifeno duplica la síntesis de dopamina y el agregado de raloxifeno estimula el crecimiento de células PC12 (línea celular procedente del feocromocitoma de rata). La resonancia magnética funcional también fue empleada para evaluar los efectos del raloxifeno. En un estudio doble-ciego contra placebo se medicó con 60 mg/día de raloxifeno a un grupo de mujeres posmenopáusicas y se lo comparó con un grupo testigo. Ambos fueron sometidos a pruebas de estimulación cerebral y reconocimiento de imágenes con ulterior interpretación. Los dos grupos EDITORIAL SCIENS // 39

Dr. Guillermo Delmonte exhibieron un comportamiento similar en la fase de reconocimiento pero, el grupo medicado con raloxifeno exhibió durante la etapa de interpretación una mayor actividad en el lóbulo superior derecho y el parietal derecho con activación aumentada en el gyro parahipocámpico izquierdo y el lingual izquierdo. Este comportamiento resultó similar al observado en otra experiencia donde la terapia hormonal de reemplazo indujo franca mejoría de la memoria visual y en las respuestas asociadas con la memoria verbal. De acuerdo con Yaffe y colaboradores (2001), que efectuaron estos estudios, los mismos demuestran que el raloxifeno desarrolla un potencial efecto beneficioso sobre la memoria por estimulación de las funciones hipocámpicas. El efecto neuroprotector del raloxifeno reconoce todavía dos niveles de dosificación. Cuando se suministra a razón de 60 mg/día en una sola toma diaria (dosis usual para osteoporosis) se logra estimular la sinapsis en el hipocampo pero no hay efecto sobre cultivos neuronales corticales. En clínica esas dosis no parecen prevenir ni evitar la declinación cognitiva fisiológica asociada con la edad. En dosis reiteradas de 120 mg/diarios y en ausencia de betaestradiol (mujeres posmenopáusicas), el raloxifeno presenta una acción agonista en varias regiones del SNC y disminuye el riesgo de Alzheimer. Se recordará que el raloxifeno antagoniza los centros de la regulación vasomotora y que por ello su administración promueve sofocaciones y tuforadas de calor, por lo que no debe suministrarse a aquellas mujeres que las padecen. Se recordará, al respecto, que la frecuencia de estos trastornos puede reducirse con el empleo de clonidina o metildopa, fármacos que inducen en ambos casos sequedad de boca y vértigo. En fecha reciente, la venlafaxina, un antidepresivo de acción dual, también se ha mostrado eficaz para disminuir tanto la intensidad como la incidencia de las crisis vasomotoras. Recordemos que existen más de treinta nuevos moduladores estrogénicos en estudio, y que probablemente alguno de ellos evidencie ventajas clínicas sobre el raloxifeno en la prevención y control de la declinación cognitiva. En el uso de raloxifeno, un SERMs en dosis de 60/120 mg, no se encontraron efectos negativos sobre la memoria. Recientemente, hay reportes que establecen la disminución en el riesgo de presentar alteraciones cognitivas leves con su uso en mujeres posmenospáusicas, en contraste, se han reportado estudios de alteraciones cognitivas leves con el uso de tamoxifeno asociado a quimioterapia en mujeres con cáncer de mama (Yaffe K y col, 2005). Terapia hormonal de reemplazo en Psiquiatría Varias son las áreas del SNC que exhiben receptores estrogénicos, a saber: el núcleo supraóptico, la pituitaria anterior, las células CA1 del asta de Amón en el hipocampo, la amígdala y el cerebro basal anterior. En todas ellas estos receptores están asociados con receptores destinados al crecimiento neuronal. La neurobiología experimental ha demostrado que los estrógenos regulan la plasticidad sináptica y estimulan el desarrollo de brotes axonales y espinas dendríticas en el hipotálamo y del hipocampo. En diversas patologías neurosiquiátricas, y también en el cerebro senil, la actividad de las monoaminooxidasas (MAOs) está aumentada. La administración de 17-beta-estradiol a ratas adultas desciende los niveles cerebrales de ambas MAOs. También se ha visto que eleva la tasa plasmática de triptófano libre, la síntesis neuronal de serotonina y la liberación sináptica de acetilcolintransferasa, acetilcolina y potasio en el núcleo dorsal de Meynert y el cerebro basal anterior. Cuando afectan a la mujer posmenopáusica, el tratamiento de diferentes patologías neuropsiquiátricas se beneficia con el empleo asociado de estrógenos. Estos tratamientos se implementan mediante la terapia hormonal de reemplazo, un procedimiento cuyas pautas se analizan a continuación. Indicaciones En la actualidad las indicaciones terapéuticas de los estrógenos en neuropsiquiatría son, fundamentalmente, las siguientes: - Se utilizan para potenciar la actividad de los antidepresivos en depresiones graves refractarias o atípicas. - Se emplean en la mujer presenil y senil para prevenir y atenuar el déficit cognitivo asociado con el envejecimiento natural y/o la enfermedad de Alzheimer. Esquemas de administración Cuando se plantea el uso de estrógenos en la posmenopausia, se recordará que, para el largo plazo, deben ir siempre asociados con progesterona, con progestativos (derivados sintéticos de la progesterona) o progestínicos (19-noresteroides). El agregado de cualquiera de estas moléculas (terapia de oposición) evita el hiperestrogenismo y el eventual desarrollo de neoplasias hormodependientes (cáncer de endometrio, mama y/o colon). Los progestativos y progestínicos inducen, sin embargo, algunos efectos adversos que conviene conocer pues limitan su empleo y requieren, a veces, medicación concomitante. Así, la progesterona natural suministrada de modo reiterado eleva la MAO-B cerebral, facilita la declinación cognitiva, disminuye la libido y promueve la sedación facilitando el estado depresivo. Por estas razones, los modernos esquemas de terapia hormonal de reemplazo acuerdan administrar progesterona natural micronizada tan sólo durante diez días consecutivos cuatro veces al año. Esta dosis anual fue consensuada como la mínima y eficaz para desarrollar efectiva terapia de oposición. La dosis de progesterona natural micronizada a utilizar durante esos 10 días es de 300 mg/diarios repartidos de la siguiente forma: dos cápsulas de 100 mg cada una, ingeridas juntas luego de la cena y la restante, por la mañana dos horas después del desayuno. La interrupción simultánea de estrógenos y progesterona durante cinco días sucesivos provoca una pérdida por deprivación similar a la menstruación que se producirá cuatro veces al año y no interferirá en las 40 // EDITORIAL SCIENS