65 - G Delmonte - Noviembre 2010

Psicofarmacología

Psicofarmacología 10:65, Noviembre 2010 Introducción Desde hace varios años a esta parte se han utilizado hormonas sexuales - estrógenos y progesterona - como coadyuvantes o como tratamiento de terapia hormonal de reemplazo (THR), en diferentes tratamientos en las mujeres a lo largo de las distintas etapas de sus vidas. Se han utilizado para la prevención de osteoporosis, trastornos cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, al igual que su utilización ha sido practicada en diferentes trastornos psiquiátricos, sobre todo en la esfera afectiva. Son estos trastornos, la depresión mayor unipolar, la depresión ligada al climaterio, el trastorno bipolar en todas sus etapas, el trastorno disfórico premenstrual, los diferentes trastornos ligados al embarazo y el puerperio, en donde existen muchos trabajos clínicos y la prescripción de estrógenos, con diferentes controversias acerca de su utilización, efectividad, y seguridad, en estos cuadros psiquiátricos. Otros trastornos psiquiátricos más del lado de la psicosis – esquizofrenia y cuadros del espectro psicótico – los estudios con estos tratamientos hormonales son menores. Es en las patologías neurodegenerativas y neuropsiquiátricas, como las demencias de tipo Alzheimer, en donde su utilidad a pesar de las controversias se hace más promisoria. Además se han incorporado, desde hace algunos años, a estos trastornos la prescripción de otros fármacos, llamados SERMs –Moduladores Selectivos de Receptores Estrogénicos– como el tamoxifeno, raloxifeno, con buenos resultados en la prevención del desarrollo de estos trastornos neurodegenerativos, dependiendo del momento en que se comience el tratamiento. No hay que olvidarse de que los estrógenos presentan una extensa e importante acción neuroprotectora a lo largo de todo neurodesarrollo, y que éste se lleva a cabo a lo largo de toda la vida. Podemos decir que esta acción neuroprotectora de los estrógenos, es evolutiva, al servicio de la prosecución de la vida y que consiste en: estimular la neuroplasticidad, la sinaptogénesis, la migración y posicionamiento neuronal, la neurogénesis, el establecimiento del proceso de mielogénesis, la poda neuronal y la muerte neuronal programada. Es decir los estrógenos tienen una función neuroprotectora, antidepresiva, promnésica y antioxidante. Estrógenos y trastornos psiquiátricos Estrógenos y depresión La depresión es una de las diez causas de consultas médicas a nivel primario en todo el mundo, lo que equivale a decir que es una de las patologías de observación más frecuente. La mujer la padece con mayor asiduidad que el varón (3/1). Es el resultado del estrés operando sobre una personalidad predispuesta. De la interacción de estos dos cofactores surge, no la enfermedad, sino la vulnerabilidad. El estrés crónico depende de cuatro estresores sociales que son: - La calidad de vida. - La crisis de valores. - Las escasas oportunidades de trabajo. - La cultura de la posmodernidad. Una personalidad predispuesta reconoce: - Antecedentes familiares de depresión. - Antecedentes de violencia personal. - Una personalidad obsesiva de tipo A. En todo estrés sobreviene la activación del eje límbicohipotálamo-hipófiso-adrenal con aumento del corticotrofinreleasing factor (CRF). Hoy sabemos que existen por lo menos tres CRF (CRF1, CRF2a y CRF2b). El CRF1 se expresa en la pituitaria, el cerebelo y la neocorteza. Interviene en distintos modelos de ansiedad. El CRF2a se expresa en el sistema límbico y el CR2b en la periferia. El exceso de estos neuropéptidos disminuye la biodisponibilidad de los neurotransmisores monoaminérgicos que son la noradrenalina, la dopamina y la serotonina. El exceso de CRF compromete los autorreceptores presinápticos que son las estructuras encargadas de sintetizar y liberar estos neurotransmisores. Su carencia conduce rápidamente a los receptores postsinápticos a un estado de up regulation y esto desencadena la sintomatología depresiva. En todo cuadro clínico de depresión están involucradas cuatro categorías, a saber: - La anergia o inhibición. Puede asumir tres grados; leve o aburrimiento, moderada o insensibilidad y grave o cadaverización. - Asociada con la anergia aparece el déficit cognitivo, la pérdida de interés, la baja autoestima y el pensamiento negativo. - El aislamiento que implica abstinencia social, ambigüedad expresiva y fallas en la metacomunicación. - El humor depresivo, triste, melancólico con anhedonia y dolor moral. - Las ritmopatías o descontrol de los ciclos circadianos ligados con el apetito y el sueño. Son marcadores biológicos de depresión algunas alteraciones que la acompañan con frecuencia como el test de la dexametasona, las alteraciones de la polisomnografía, la prueba TRH/TSH y el dosaje del CRF. La depresión unipolar en la mujer aparece claramente asociada con trastornos hormonales. La neurobiología y la biología molecular han demostrado que los síntomas anímicos que acompañan la menopausia y la perimenopausia responden a las fluctuaciones que sobrevienen durantes esos períodos en los niveles humorales de hormonas sexuales. En efecto, las hormonas reproductivas influyen en el estado de ánimo por un doble mecanismo, directo e indirecto. Por un lado, los estudios autorradiográficos han evidenciado que los receptores estrogénicos presentes en el sistema límbico y la corteza cerebral inducen sinaptogénesis, y que la caída de los niveles estrogénicos durante la perimenopausia y la menopausia disminuyen la plasticidad sináptica y dendrítica. Por otro lado, sabemos que los estrógenos impactan sobre la actividad de los neurotransmisores y que deben atribuirse a los estrógenos los siguientes efectos neurobiológicos: - Incrementar la síntesis de noradrenalina, neurotransmisor indispensable en el mantenimiento de la timia y en especial EDITORIAL SCIENS // 29

Dr. Guillermo Delmonte de la interacción social y la motivación. - Estimular la liberación de dopamina hipotalámica. - Incrementar la biodisponibilidad de la serotonina central y también el número de receptores para la serotonina (McEwen BS y col., 1981). - Aumentar la síntesis de serotonina y los niveles de su catabolito, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). - Inducir up regulation de los receptores 5HT1. - Promover down regulation de los receptores 5-HT2. - Desplazan el triptófano de su unión con la albúmina plasmática para elevar su biodisponibilidad a nivel cerebral. - Estimular las sinapsis excitatorias hipocampales (Woolley CS y col., 2000). - Disminuir la actividad de las MAOs en la amígdala y el hipotálamo de rata y en la sangre de mujeres. - Aumentar la síntesis de acetilcolina a través del incremento de la acetilcolintransferasa (Gibbs RB, 2000). - Aumentar los niveles de beta-endorfina (USAL). La progesterona también exhibe propiedades neurobiológicas y, al respecto, cabe mencionar que: - Disminuye la excitabilidad eléctrica del cerebro y se comporta como anticonvulsivante. - Tiene actividad sedativa e hipnótica y en altas dosis induce sueño profundo (fase III y IV con ondas lentas) (Gibbs RB, 2000). - Aumenta la actividad de las dos monoaminooxidasas. Otro mecanismo indirecto a través del cual los estrógenos influyen sobre el estado de ánimo es su acción sobre los ejes neuroendócrinos para modificar los relojes biológicos controlados por los núcleos supraquiasmáticos. Es sabido que mientras los estrógenos acortan algunos períodos de actividad circadiana, la progesterona, en cambio, los prolonga. Campbell y Whitehead postularon hacia 1977 la llamada “teoría del dominó”, según la cual los trastornos anímicos que padecen algunas mujeres durante la perimenopausia se deberían a un efecto “cascada” con origen en la sintomatología vasomotora. Al producirse sofocos y sudoración nocturna se alteraría el sueño y a continuación se desencadenaría toda una serie de desórdenes asociados, tales como la pérdida de concentración, la irritabilidad y el cansancio que, por retroalimentación positiva, inducirían déficit anímico. Un enfoque sociocultural sugiere que las principales causas de los trastornos climatéricos son los cambios de roles o actitudes que experimenta la mujer frente a la proximidad de la vejez. Al respecto, importa precisar que el impacto psicológico de la menopausia está estrechamente ligado con la importancia que cada cultura le concede a la procreación, a la fertilidad y al envejecimiento. En aquellos ambientes culturales donde las mujeres, al entrar en la menopausia, acceden a derechos que les eran negados durante su período fértil (por ejemplo: India), los síntomas menopáusicos son mínimos. La circunstancia de que nuestra cultura occidental esté orientada hacia el culto de la juventud hace que los estereotipos de la mujer que envejece se tornen habitualmente negativos. El nivel educacional y los factores socioeconómicos también suelen influir en la experiencia de la menopausia. La epidemiología indica que las mujeres posmenopáusicas con menor educación y niveles socioeconómicos más bajos padecen sintomatologías más graves que aquellas que viven en condiciones más ventajosas. Diagnóstico y tratamiento Alan Altman sostiene que la mejor terapia para la perimenopausia consiste en “saber qué es”. Según su escuela en Harvard, las mujeres necesitan, sobre todo, disponer de fácil acceso a la información, en especial aquella referida a mejorar y modificar su calidad y su estilo de vida. Deberían saber, por ejemplo, que la actividad, una dieta adecuada y la abstinencia al cigarrillo les permite alcanzar la menopausia hasta dos años después que a las personas que fuman. Deberían saber también que en el 85 % de los casos, los síntomas de menopausia cesan en el transcurso de los doce meses siguientes al último período menstrual. El médico, por último, debería recordar a aquellas mujeres que sufren síntomas intensos y aún invalidantes, que la asociación de terapias de reemplazo con antidepresivos, preferentemente inhibidores de la recaptura de serotonina, resultan muy efectivas. Es importante tener en cuenta que algunas pacientes pueden necesitar titulaciones de su medicación durante la menopausia habida cuenta que, de acuerdo con Korstein y colaboradores (2000), muchas mujeres responden menos que los varones a los antidepresivos tricíclicos y, en cambio, responden mejor a los inhibidores de recaptura de setotonina y a los inhibidores de la MAO. En su trabajo publicado en el American Journal of Psychiatric (2000) esta investigadora sugiere el empleo de sertralina, entre los ISRS, y de venlafaxina, entre las moléculas de acción dual. A la hora de medicar importa conceptualizar que muchos psicofármacos exhiben diferencias farmacocinéticas entre varones y mujeres que pueden resultar significativas. Frank, Perel y Kupfer (1992) ya señalaron en la década de 1980 respuestas más lentas a la clorimipramina y la imipramina y niveles plasmáticos más bajos de sertralina en las mujeres. Desde 1996 sabemos que los estrógenos y la progesterona aumentan y disminuyen, respectivamente, la actividad de la MAO y modifican el tenor y la influencia de las moléculas sometidas a su metabolismo. La evaluación psiquiátrica de la mujer perimenopáusica con depresión debe incluir un examen del patrón de sus ciclos menstruales, de sus síntomas vasomotores y de su funcionamiento sexual. La determinación de los niveles hormonales al segundo o al tercer día de la pérdida menstrual puede revelar niveles altos de FSH y bajos de beta-estradiol. A su vez, resulta siempre necesario evaluar la función tiroidea porque, según hemos señalado, la asociación entre hipotiroidismo y depresión suele ser muy frecuente en la mujer y más aún a partir de la menopausia. Si una mujer perimenopáusica exhibe síntomas depresivos leves o moderados sin historia psiquiátrica previa y además padece síntomas vasomotores prominentes acompañados de 30 // EDITORIAL SCIENS