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66 - R Groisman - Febrero 2011

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Avances en la comprensión de las adicciones: niveles, modelos, farmacoterapia

Dr. Rafael

Dr. Rafael Groisman ¨Todas las curas de abstinencia tendrán un éxito aparente, si el médico se conforma con sustraer al enfermo la sustancia narcótica, sin cuidarse de la fuente de la cual brota la imperiosa necesidad de aquella¨ (Freud, 1898) Introducción La comprensión de los mecanismos subyacentes en las diversas adicciones avanza continuamente. Las diferentes líneas de investigación, ya sea tanto en el plano molecular o de los circuitos y áreas involucradas, como así también de los abordajes psicosociales, profundizan su búsqueda con el objetivo de mejorar la eficacia de los tratamientos. Un interesante artículo de Koob y colaboradores, (2009), que lleva por subtítulo ¨el abordaje de la piedra de Rosetta¨ revisa detalladamente los distintos niveles en juego en esta compleja problemática. El objetivo del mencionado artículo es aportar elementos en el sentido de favorecer el desarrollo de fármacos adecuados para el tratamiento de estas condiciones patológicas, que incluyen tanto el uso de drogas ilícitas, como de alcohol y tabaco. Desde las repercusiones en la salud pública y la economía, que superan en los Estados Unidos los 520 billones de dólares anuales (Office of National Drug Control Policy (2004), Centers for Disease Control and Prevention (2005)], hasta la adecuación de los modelos de investigación en animales y humanos, estas patologías representan un complicado rompecabezas para investigadores y clínicos. La posibilidad de realizar algunos avances en este campo va de la mano de profundizar las investigaciones en cada nivel, al mismo tiempo que se busca articular con los otros niveles, de acuerdo a la actual tendencia encuadrada en las llamadas investigaciones traslacionales. En éstas, se intenta transferir y aplicar conocimientos biomédicos básicos a la investigación clínica. En los últimos años se ha puesto el acento, además, en que esa transferencia pueda servir finalmente para mejorar la práctica asistencial. Bajo el rótulo drug addiction pueden encontrarse más de 300.000 referencias en PubMed, en las que puede observarse una tendencia a poner el acento en alguno de los distintos aspectos como por ejemplo, la presentación clínica de la adicción, los sistemas de neurotransmisión involucrados, los abordajes psicosociales, etc., por lo que la revisión de Koob y col. resulta especialmente valiosa, dado la visión abarcativa que ofrece. Antecedentes Ya en psiconeurofarmacología clínica, Fadel y Zieher (2003) nos presentaban la relación entre dopamina y adicción. En su descripción, los autores van delineando distintos momentos del ciclo de la adicción: la etapa de anhelo o deseo, la de necesidad, la que involucra una acción motora, y finalmente la de ingesta o consumo voraz. En otro capítulo del mismo libro, Alvano y Zieher (2003), presentan en un cuadro las propiedades de las principales drogas de abuso, y allí entonces podemos observar, no solamente los efectos farmacológicos (que inciden y determinan la presentación clínica, de acuerdo al uso agudo o crónico) sino también otras características, tales como la farmacocinética de cada sustancia de abuso. Los autores destacan la descripción del mecanismo de acción inicial, es decir, que neurotransmisión está involucrada en los efectos de la droga de abuso en cuestión. Por ejemplo, para los anestésicos hay un protagonismo de la neurotransmisión glutamatérgica, mientras que para algunos alucinógenos (LSD 25, psilocibina) está afectada la neurotransmisión serotonérgica. En el caso de otros alucinógenos (hongos, antiparkinsonianos) es la neurotransmisión colinérgica muscarínica la principal protagonista, mientras que para los estimulantes simpático-miméticos (cocaína, anfetaminas), se afecta la neurotransmisión monoaminérgica. El uso de la marihuana, induce una activación de los receptores a cannabinoides (CB). Los opiáceos estimulan los receptores a opioides, sobre todo el kappa, a través de un agonismo que determina mucho de los efectos clínicos de la intoxicación y del cuadro de adicción. La neurotransmisión gabaérgica está alterada en el consumo de etanol, además de la participación de la neurotransmisión opioide. También con las benzodiacepinas se afecta la neurotransmisión gabaérgica, y finalmente en la nicotina están involucrados los receptores colinérgicos nicotínicos centrales. Otro aspecto que resulta importante mencionar, revisando las investigaciones que aportan elementos para la comprensión de las adicciones, son los trabajos de Nestler que, en el año 2007, dan cuenta de que la cocaína produce cambios a largo plazo en el cerebro, cambios que subyacen a la adicción. Parte de estos cambios se originan en la activación de algunos genes. Los hallazgos de Renthal, Nestler y col. (2009) reafirman que la cocaína ejerce un efecto sobre los factores de transcripción ΔFosB y CREB, describiendo, además, un efecto sobre las sirtuinas, que son enzimas que deacetilan histonas. En efecto, en algunos de estos casos este proceso se desarrolla a través de la remodelación de la cromatina, a este proceso se lo conoce como epigénesis cromatínica y ha sido de gran difusión en los últimos años. La Piedra de Rosetta Retomando el contenido del citado trabajo de Koob y colaboradores, resulta interesante destacar que es un trabajo que propone un modelo abarcativo de integración de varias áreas de investigación y valioso además porque está planteado desde la perspectiva de la industria farmacéutica. Koob y colaboradores pertenecen al Instituto Scripps de California y hacen referencia, evidentemente, a la piedra que permitió el descifrado de los jeroglíficos egipcios, y que tenía la particularidad de estar escrita en tres diferentes escrituras. ¿Cuáles serían, en el caso de intentar descifrar los mecanismos neurobiológicos de la drogadicción, estas diferentes escrituras? Los autores plantean que las actuales farmacoterapias utilizadas para el tratamiento de la adicción pueden ser empleadas para validar y mejorar los modelos animales desarrollados en laboratorio y en humanos e identificar así nuevos blancos viables para tratamientos. Esta aproximación tiene la capacidad de promover la investigación traslacional y puede proveer un marco heurístico para desarrollar farmacoterapias eficientes y efectivas para la adicción. Entonces, la investigación de los mecanismos neurobiológicos básicos de los distintos estadíos de la adicción a las drogas, los estudios clínicos de medicamentos aprobados para otras indicaciones que se superponen con componentes específicos del ciclo de adicción y finalmente los efectos en modelos en animales de la medicación ya aprobada para el tratamiento de las adicciones configurarían esta tríada de escrituras que convergen a la hora de intentar profundizar la comprensión de las adicciones. Es importante recordar que no existe un modelo único, que de cuenta de todos los aspectos de la adicción, es por esto que los autores proponen el abordaje de Piedra de Rosetta, tal como se ilustra en la figura 1. La posibilidad de avanzar en la comprensión y tratamiento de las adicciones puede incrementarse en la medida que se apliquen nuevos compuestos en los estudios de monitoreos en animales, mientras que por otro lado se investigue un nuevo uso de drogas ya probadas para otras indicaciones. Un aspecto crucial del propuesto abordaje de Piedra de Rosetta es el feedback dinámico desde los modelos en animales y los datos clínicos que pueden ser usados para identificar tratamientos para las adicciones que eventualmente puedan ser exitosos en ensayos clínicos y facilitar así ulteriores desarrollos de modelos en animales y humanos. 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:66, Febrero 2011 Esta información puede finalmente proveer una base racional para la combinación de terapias tales que múltiples componentes del ciclo de adicción pueden ser tratados por una determinada estrategia farmacológica. Medicamentos que están actualmente en el mercado para el tratamiento de las adicciones (Modificado de Koob y col. 2009) El mismo artículo nos ofrece un cuadro, ordenado cronológicamente, y que reproducimos parcialmente a continuación. Contiene los medicamentos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration), ente regulador estadounidense. Resulta interesante que los recursos farmacológicos mencionados han FIGURA 1 La aproximación de Piedra de Rosetta para el desarrollo de fármacos No existe un modelo que de cuenta de todos los aspectos de la adicción Nuevos compuestos Estudios de monitoreo en animales: - modelos múltiples - comparación con compuestos de referencia Modificado de Koob y col., 2009. CUADRO 1 Nuevo uso de drogas aprobadas para otras indicaciones Estudios de laboratorio en humanos: - variables dependientes múltiples - comparación con compuestos de referencias Ensayos clínicos de Fase II sido tanto hallados por azar, como en el caso del disulfiram, mientras se investigaba su posible uso como antihelmíntico, como por búsqueda y diseño, a partir de la comprensión racional de la neurotransmisión involucrada en un abuso de sustancia específico. Modelos de investigación en animales y humanos La adicción a las drogas, según dichos autores, incluiría aspectos de trastornos del control de los impulsos, de trastornos compulsivos y –otro punto importante de este trabajo–, es que en el pasaje de la impulsión a la compulsión, predominará el reforzamiento negativo sobre el positivo a lo largo de un ciclo con tres estadíos: - atracón, que es lo que se conoce como binge o intoxicación - el síndrome de abstinencia, con sus afectos negativos - el estadío de preocupación-anticipación también llamado craving. Se estudian los distintos estadíos del ciclo de adicción, con diferentes modelos en animales y modelos de laboratorio en humanos. En el primer estadío se destacan, en ambos, los modelos de auto-administración. En animales también se estudian las preferencias condicionadas, por ejemplo, el lugar y los umbrales de gratificación. En humanos se estudia, además de la autoadministración, el factor de la impulsividad, que para algunos podría corresponderse con un endofenotipo, es decir, un marcador que llena el espacio intermedio entre el cuadro clínico y la información genética. Los sujetos adictos con marcada impulsividad frecuentemente prefieren una recompensa pequeña e inmediata, a una recompensa más grande y con más demora, presentando a menudo, además trastornos atencionales (ver tabla 1). Nombre Disulfiram Metadona Naltrexona Adicción Alcohol Opiáceos Alcohol Año de aprobación FDA 1954 1972 1994 y 2005 (presentación de liberación prolongada 1997 2002 2004 2006 Descripción Inhibidor de la acetaldehído deshidrogenasa. Induce reacción aversiva Opiáceo de acción prolongada, para terapia sustitutiva Antagonista opiáceo competitivo que se liga a los receptores , y , con mayor afinidad por el receptor Antidepresivo con eficacia en la cesación tabáquica Agonista parcial de los receptores y y antagonista Agonista parcial del receptor glutamatérgico NMDA Agonista parcial del receptor 4 2 Formas orales o parches de liberación prolongada de nicotina Bupropion Buprenorfina Acamprosato Vareniclina Terapia de reemplazo de la nicotina Nicotina Opiáceos Alcohol Nicotina Nicotina TABLA 1 Modelos de laboratorio de los estadíos del ciclo de adicción Estadío del ciclo de adicción Abuso - intoxicación Abstinencia - afectos negativos Preocupación - anticipación Modificado de Koob y col., 2009. Modelos en animales - Autoadministración de drogas y alcohol - Preferencias condicionada al lugar - Umbrales de gratificación luego de la estimulación cerebral - Incremento de la motivación para la administración en animales dependientes - Respuestas de tipo ansioso - Aversión condicionada al lugar - Elevación de los umbrales de gratificación - Incremento en la autoadministración de drogas inducidos por la abstinencia - Reinstalación inducida por la droga - Recaída inducida por indicio - Recaída inducida por estrés Modelos de laboratorio en humanos - Autoadministración en sujetos dependientes - Impulsividad - Endofenotipo? - Recompensa pequeña e inmediata - Trastosnos atencionales - Abstinencia aguda - Auto-medicación - Inducción de estado de ánimo - Trastornos cognitivos - Endofenotipo? - Reinstalación de la droga - Reactidad a un indicio - Reactividad emocional - Craving inducido por estrés - Respuestas en imágenes cerebrales inducidas por indicio EDITORIAL SCIENS // 23

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