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69 - D Serrani - Agosto 2011

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Trastorno por estrés postraumático y disfunción endotelial y hemostática como predictores tempranos de enfermedad cardiovascular y ateromatosis

Dr. Daniel

Dr. Daniel Serrani Introducción El cuadro de trastorno por estrés postraumático (TEPT) se caracteriza por 3 tipos de síntomas diferentes (DSM IV) a saber, experiencia recidivante del evento traumático, evitación de señales o pistas relacionadas con el mismo e hiperactivación (1). La prevalencia del TEPT es del 7,8% en la población adulta general, siendo las mujeres el doble (10,4%) de los hombres (5%). Los traumas más frecuentemente experimentados son haber sido testigo de una persona gravemente lesionada o muerta, estar involucrado en tiroteos, inundaciones o desastres naturales, haber participado en accidentes que pusieron en peligro la vida. La mayoría experimentan más de un tipo de traumas, e incluso 10% de los hombres y 6% de las mujeres refieren 4 o más durante sus vidas (2). La incidencia del trastorno se duplica en pacientes que han sufrido infarto agudo de miocardio (IAM) (3). Además, los pacientes con TEPT tienen riesgo aumentado de enfermedades tromboembólicas (4), y de mortalidad cardiovascular (5). Pacientes con IAM y TEPT como comorbilidad tienen mayor tasa de recaídas. TEPT y depresión pueden asociarse con enfermedad aterosclerótica a través de un estado pro-inflamatorio y disfunción endotelial (6). El endotelio se considera actualmente como un órgano multifuncional, cuya integridad resulta esencial para la fisiología vascular normal y cuya disfunción juega un rol central en la formación de la placa de ateroma de la enfermedad vascular. Las propiedades del endotelio vascular incluyen el control activo de la hemostasia (plaquetas, sistemas de coagulación y fibrinólisis), tono vascular, permeabilidad endotelial y crecimiento de las células musculares lisas de la capa media. La disfunción endotelial se puede valorar cuantificando proteínas circulantes derivadas del endotelio. Numerosas investigaciones indican varias sustancias tales como: óxido nítrico, endotelina-1, angiotensina-II, citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-alfa; e-Selectina (e-S), endotelina-1(E-1); molécula de adhesión intercelular-1, 2 y 3 (ICAM-1, ICAM- 2, ICAM-3), molécula de adhesión vascular (v- CAM-1), antígeno del factor de von Willebrand (fvW), factor VII, FIGURA 1 Mecanismo inicial de la respuesta inflamatoria de fase aguda inhibidor de la activación del plasminógeno tipo 1 y 2 (PAI- 1 y PAI-2), trombomodulina soluble, factor tisular soluble (sTF), factor inhibidor de la activación tisular, molécula de adhesión intercelular soluble-1(s-ICAM-1) (7, 8, 9, 10, 11), factor inhibidor de la activación tisular (TAIF) (12), proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) (13), dimetil-arginina asimétrica (DMLA) (14). El mecanismo propuesto es que en el lugar de la inflamación y lesión las células endoteliales expresan sTF, s-ICAM-1 y v-CAM en la superficie de la célula (figura 1). Aunque no se conoce con precisión el papel exacto de cada uno de los factores mencionados, todos participan en las respuestas inflamatorias y de coagulación que preceden los fenómenos aterogénicos (15). En respuesta a estímulos proinflamatorios, la ICAM-1 media la adhesión endotelial y migración leucocitaria, recluta macrófagos sobre la placa coronaria e induce fibrosis e inestabilidad de la placa. En tanto que las moléculas ICAM-1, v-CAM-1 y PCRus tienen mayor concentración en sujetos sanos que van a tener infarto agudo de miocardio (IAM) y, junto con e-Selectina, anticipan el desarrollo de aterosclerosis carotídea. Por otro lado, sus niveles tienden a ser más elevados en pacientes que sufrieron IAM y se asocian con factores de riesgo cardiovascular, además de ansiedad, menores hábitos de salud y depresión, que a su vez aumentan la disfunción endotelial (16). Ésta última es el resultado de varias etapas, incluyendo aumento de IL-1, IL-6, FNT a, interferón; adhesión leucocitaria a células endoteliales por ICAM-1, v-CAM-1 y e-S; migración trasendotelial, aumento del FvW, activación de la cascada trombótica y formación ateromatosa (17). La expresión de las ICAM, v-CAM-1 y e-S está aumentada en placas ateroscleróticas (18), en tanto que sus formas solubles están aumentadas en suero en condiciones que cursan con un componente inflamatorio como enfermedad arterial coronaria, esclerosis carotídea, enfermedad vascular periférica, síndrome metabólico, diabetes, hipertensión y dislipidemia (20). La molécula de adhesión celular vascular-1 pertenece a la sub-familia b1 de integrinas y media la adhesión de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos al endotelio vascular, interviene en la transducción de señales y en el desarrollo de aterosclerosis y artritis reumatoide. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y las interleuquinas 1 y 4 (IL-1, IL-4) la regulan en alza (21). La molécula de adhesión intracelular-1 o CD54 (ICAM-1) es una proteína trasmembranal de la superfamilia de inmunoglobulinas, fuertemente glicosilada y asociada a endotelio y leucocitos, que interviene en la estabilización de interacciones intercelulares y la trasmigración endotelial, la transducción de señales inmunológicas, la producción de efectos pro-inflamatorios y reclutamiento de quinasas como p56 lyn. La e-Selectina (e-S) pertenece a una familia de moléculas de adhesión celular del tipo de glicoproteínas trans-membranales, que se expresa en células endoteliales en respuesta a citoquinas inflamatorias como la interleuquina-1 beta (IL-1b), y/o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Se ha sugerido que niveles aumentados de la 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:69, Agosto 2011 forma soluble de e-S (e-S-s) podrían ser marcadores específicos y precoces de endotelio vascular dañado (22). Por otra parte, la proteína C-reactiva ultra sensible es un marcador endotelial que se activa en presencia de estrés percibido (23). Generalmente hay un aumento en los niveles plasmáticos de PCRus después de una tarea, pero este efecto es aún más evidente en sujetos que refieren mayor desbalance entre el esfuerzo y la recompensa en el lugar de trabajo (24). Se puede inferir que PCRus aumenta como respuesta a la exposición a altos niveles de estrés como en TEPT o depresión (25). También se relaciona con interacciones sociales adversas, menor sentido de coherencia, menores ingresos, posición de menor jerarquía en la estructura laboral y menores niveles educativos (26). Con respecto a las citoquinas, éstas aumentan en situaciones de estrés agudo, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleuquina (IL) 6, y el interferón gamma (IFN-g), siendo los niveles aún mayores en situaciones de percepción más patente del estrés, o asociación con depresión (27). En circunstancias en que la respuesta de estrés es crónica, la producción de citoquinas es más sensible a la estimulación exógena, con mayores síntomas en sujetos expuestos a niveles de estrés psicológico más elevados (28). En situaciones de estrés psicosocial, el perfil de respuesta de citoquinas es proinflamatorio (IL-4, IL-5, IL-6 y TNF-a) y con menores niveles de los factores anti-inflamatorios (IL-10) (29), asociándose con una inversión de las respuestas de Th-1 a Th-2 (IFN-g y IL-5, respectivamente). La asociación de marcadores inflamatorios y citoquinas parecen estar relacionados con los eventos traumáticos, montando una respuesta inflamatoria en condiciones de mayor estrés, mediada por el polimorfismo del alelo A del TNF-a-308 G/A en casos de agotamiento por estrés sostenido (30). El factor Nuclear-kB es un factor transcripcional asociado a la respuesta pro-inflamatoria, especialmente en estrés relacional y enfermedades cardiovasculares. La respuesta final común a esta intrincada red de eventos parece ser el sistema de complemento y las metaloproteinasas (31). La activación de esta cascada puede ser uno de los mecanismos que explique la exacerbación de la respuesta inflamatoria en situaciones de estrés. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) corresponden a una familia de endopeptidasas dependientes de zinc que degradan componentes de la matriz extracelular (32), siendo su transcripción estimulada por numerosas citoquinas inflamatorias, como interleuquinas 1 y 6, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), CD40 y factor de necrosis tumoral (TNF) (33). Ellas son secretadas como zimógenos (pro-MMP) que son activadas por una variedad de proteinasas. Ellas son inhibidas por inhibidores específicos de metaloproteinasas (TIMP) y por a-2 macroglobulina. La regulación de la actividad de las MMP es importante en el modelaje tisular y en enfermedades inflamatorias. La MMP-9 (también conocida como gelatinasa B) es secretada como un zimógeno de 92 kDa (28), que se activa por acción de la MMP-3 u otras proteinasas. La actividad de MMP-9 puede ser inhibida por la a- 2 macroglobulina o por el inhibidor tisular de la metaloproteinasas tipo 1 (TIM-1) que une la pro-MMP-9 así como la enzima activa. La pro-MMP-9 es secretada por monocitos, macrófagos, neutrófilos, keratinocitos, fibroblastos, osteoclastos, condrocitos, células endoteliales y células tumorales. La expresión es regulada por IL-1b, TGFb1, PDGF y TNFa. Los substratos de MMP-9 incluyen colágeno tipo I (gelatina), colágenos nativos IV, V, VII, X y XI, fibrinógeno, vitronectina, IL-1 y enactina. MMP-9 participa en la remodelación de la matriz extracelular y, por lo tanto, juegan un papel en los diferentes estadios de la ateromatosis (34), siendo altamente expresadas en las lesiones ateromatosas particularmente los subtipos de MMP-1, -2, -3, -7, -8, -9, -12, -13, y -14 (figura 2). La MMP-9 está involucrada en la progresión de la ateromatosis, aumento de la actividad migratoria y mayor hiper- FIGURA 2 Mecanismo de acción de MMP-9 Diagrama esquemático de la activación de monocitos y macrófagos por medio del acople del Ligando de lipopolisacárido (LLPS) al receptor de CD14 con la producción de prostaglandina E2 (PGE2), interleuquina 1 beta (IL 1b), factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a) y metaloproteasa-9 (MMP-9). A su vez, esto destruye la reorganización del tejido conectivo y produce disfunción endotelial. EDITORIAL SCIENS // 17

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