7 - EM Ylarri - Octubre de 2009

farmacología

farmacología cardiovascular 7 | Octubre de 2009 deberse especialmente a los aumentos marcados de noradrenalina y angiotensina II y a que la actividad de los PN está disminuida en la IC, probablemente por una down regulation de los receptores y una mayor actividad de la endopeptidasa neutral, la enzima encargada de la degradación de estos péptidos. La urodilantina es una excepción pues no es degradada por esta última enzima. Todas estas hormonas son péptidos en forma de bucle de 17 aminoácidos, esencial para la unión a su receptor específico. Los péptidos natriuréticos se fijan a tres tipos de receptores (18): el más importante es el tipo A que está asociado con la guanilatociclasa, estimulando la síntesis de GMPc, que es el mediador de sus efectos en vasos sanguíneos, riñón y adrenales (Figura 2). Es también el sitio de fijación del ANP. El receptor tipo B es semejante al A y está situado en el cerebro, además de la distribución común con el A. Es el sitio de fijación del CNP. El tipo C no está relacionado al GMP y es un receptor de clearence: internaliza los PN y los degrada en el interior de la célula, sitio alternativo de degradación, además de la mencionada endopeptidasa neutral. El carperitide y la uralitida son análogos sintéticos del ANP y de la urodilatina, respectivamente. El carperitide tiene fundamentalmente efectos venodilatadores y, en consecuencia, provoca mayor disminución de las presiones de fin de diástole. La uralitida disminuye la pre y la postcarga, por mecanismos de acción semejantes al nesiritide, y aumenta la natriuresis, con demostración en algunos estudios de importantes efectos sintomáticos y hemodinámicos, sin activación neuroendócrina (19, 20). No se demostró empeoramiento de la función renal los primeros días luego de su utilización aunque puede desarrollarse tolerancia a ella (21). Antagonistas de la endotelina La endotelina es un péptido vasoconstrictor de 21 aminoácidos. Está presente en varias isoformas, luego de su conversión desde varios precursores. Estas isoformas son la endotelina 1 (ET–1) que es la predominante; la ET–2, ausente en plasma, pero presente en el riñón y el intestino donde ejerce efectos semejantes a la ET–1; y la ET–3, de un papel no tan claro, y que predomina en el SNC. Son eliminadas por vía renal y hepática. Constituyen uno de los mecanismos de compensación ante la disminución del volumen minuto, la volemia o la presión arterial y se encuentran elevadas en síndromes congestivos, hipertensión pulmonar y sistémica y en síndromes coronarios agudos, y pueden llevar a remodelación miocárdica y proliferación vascular en el largo plazo. Existen dos receptores de endotelina: 1. ET A, localizado en músculo liso vascular, en miocitos y en fibroblastos, donde inducen vasoconstricción, hipertrofia y proliferación, respectivamente. 2. ET B, que también puede inducir vasoconstricción, pero que al estar también presente en el endotelio contribuye a la liberación de óxido nítrico. En condiciones fisiológicas predomina la vasoconstricción, que es más evidente en presencia de IC y en otras entidades como la hipertensión y la cardiopatía isquémica. De esta forma, la endotelina parece responsable no solo de remodelamiento vascular, sino de efectos proaterogénicos, al facilitar la migración de monocitos y aumentar la expresión de moléculas de adhesión. Dos antagonistas no selectivos de la endotelina se encuentran actualmente en experimentación y uso: el bosentán, por vía oral, que es utilizado en la hipertensión pulmonar; y el FIGURA 2 Mecanismo de acción de los inhibidores de vasopresina (hormona antidiurética) y de los péptidos natriuréticos en el tubo colector Modificado de J Am Coll Cardiol, 2006;48:2397–409. La ADH induce, a través de sus receptores específicos V2 dependientes de proteína G, el aumento de expresión de receptores de acuaporina (ACP) en la luz tubular del tubo colector por incremento de su síntesis o por transporte intracitoplasmático de los mismos. El tolvaptan inhibe la reabsorción de agua libre y, por lo tanto, corrige la hipervolemia con hiponatremia refractaria a diuréticos de asa. La urodilantina, por su parte, es producida por el tubo contorneado distal y llega a la luz del colector, donde estimula los receptores tipo A de péptidos natriuréticos (NPR-A) que, a través del GMPc, inhiben la reabsorción de sodio (AMPc: HAD: hormona antidiurética; PG: proteína G; PKA: proteincinasa A). Editorial Sciens | 17

tezosentán, para ser usado por vía IV. En apariencia, la inhibición del receptor ET A es esencial, pues la inhibición selectiva del ET B produciría disminución de los efectos potencialmente vasodilatadores (22). Un antagonista selectivo para receptores ET A se ha estudiado en el contexto clínico (23) (darusentan). Los efectos del bosentán en la IC crónica son claros: reduce la presión arterial, la presión pulmonar, la presión de fin de diástole del VI y las resistencias pulmonares y sistémicas, con aumento del volumen minuto y sin cambios en la frecuencia cardíaca. Paralelamente, se ha utilizado el tezosentán en la IC aguda con efectos farmacológicos semejantes (24). Varios estudios demostraron la seguridad y los efectos favorables de esta última droga, tanto en los parámetros hemodinámicos mencionados como en la mejoría de los síntomas, en la saturación de oxígeno en pacientes de edema pulmonar agudo fulminante (25). Sin embargo, los estudios no demuestran mejoría de algunos puntos finales “duros” y se ha encontrado mayor retención hidrosalina con estos fármacos y aumento de las transaminasas hepáticas con bosentán (26). Un nuevo enfoque es la utilización de inhibidores selectivos de la enzima conversora de endotelina, asociados o no con inhibidores de la endopeptidasa neutral. Aún no hay estudios que avalen la eficacia final y la seguridad, a pesar de que se han hallado efectos hemodinámicos favorables (27). Fármacos que actúan sobre la contracción miocárdica Debido a la concepción puramente hemodinámica en la fisiopatología de la IC, que prevalecía en la década de 1980, los inotrópicos se consideraban, junto con los vasodilatadores, como de primera línea en el manejo de aquellos. Actualmente los inotrópicos más utilizados son las catecolaminas (noradrenalina, dobutamina, dopamina), los inhibidores de la fosfodiesterasa (milrinona) y, más recientemente, el levosimendán. Los dos primeros grupos producen un incremento de los niveles de calcio intracelular, segundo mensajero del sistema de transducción entre el potencial de acción y la contracción. Las concentraciones elevadas de calcio son citotóxicas y estimulan proteasas y lipasas que conducen finalmente a muerte celular. Probablemente este sea el mecanismo por el que los inotrópicos pueden aumentar la mortalidad, por isquemia miocárdica y arritmias (28, 29). En general, los inotrópicos se indican hoy en pacientes seleccionados con IC en cuadros avanzados con disfunción sistólica grave, hipotensión y trastornos de perfusión, o en pacientes refractarios a vasodilatadores y diuréticos. Dependiendo de las series y de los centros de referencia, este grupo de pacientes varía entre el 10 y el 30% del total. Es decir que la mayoría de los pacientes que se presentan con síntomas fundamentalmente congestivos, sin shock ni hipoperfusión tisular, deberían manejarse sin fármacos inotrópicos. Aun en aquellos pacientes con indicaciones de inotrópicos, el tiempo de mantenimiento de estos debe ser el mínimo posible que permita la estabilidad hemodinámica lograda, a menos que sirvan como puentes a procedimientos más complejos como balón de contrapulsación, revascularización, transplante cardíaco o dispositivos mecánicos de asistencia ventricular. Ya se realizó en un número previo de Farmacología Cardiovascular una descripción del mecanismo de acción del levosimendrán (30). Lo que sigue es la descripción de nuevos sitios de acción propuestos para nuevos inotrópicos. Activadores de miosina Como el levosimendán, los nuevos inotrópicos desarrollados tienden a actuar sobre el sistema actina–miosina de contracción sin incrementar las concentraciones de calcio ni interactuar con el sistema nervioso simpático o la fosfodiesterasa. El acortamiento final por la contracción miocárdica depende del deslizamiento de las fibras de actina y miosina. Las principales estructuras de estas moléculas de contracción son las siguientes (Figura 3): 1. Los filamentos finos de actina de configuración helicoidal, que son los que se fijan a las cabezas de miosina. 2. La tropomiosina, unida y siguiendo a los filamentos de actina, que inhibe normalmente a la actina pero le permite unirse a las cabezas de miosina, en presencia de calcio (31). 3. Tres tipos de troponina fijados a la actina: la C, que posee los sitios de fijación con el calcio, que le produce un cambio conformacional; la I, que inhibe la interacción actina-miosina cuando la troponina C no está unida al calcio; y la T que participa de esta última acción. El complejo troponina–tropomiosina es fundamental en la regulación de la unión actina–miosina. 4. La miosina, que posee estructuras (“cabezas”) laterales encargadas de fijarse a la actina. Estas cabezas están for- FIGURA 3 Estructura de las moléculas de contracción miocárdica Opie LH. Mechanisms of cardiac contraction and relaxation. In Braunwald E. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Chapter 14 6th ed., W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA (2001). 18 | Editorial Sciens