71 - V de la Paz Sáenz - Noviembre 2011

Dra. Victoria

Dra. Victoria de la Paz Sáenz Introducción La esquizofrenia es una patología psiquiátrica crónica que se caracteriza principalmente por brotes de tipo psicóticos y períodos aparentemente asintomáticos. Estos pacientes padecen síntomas llamados positivos y negativos. Los positivos son aquellas alteraciones en la percepción como ilusiones o alucinaciones, en las que los pacientes suelen escuchar voces que hablan de ellos e incluso parecen perseguirlos. Esta forma de presentación, la paranoide es la más frecuente, resulta ser muy angustiante y dificulta las funciones sociales y el desempeño laboral. Los síntomas negativos están asociados a desórdenes del pensamiento, abulia y anhedonia entre otros. Estos síntomas suelen ser interrogados por el especialista y son manifestados por el paciente y su familia. Además de los riesgos que corre el paciente durante dichas intercurrencias, la importancia de una acertada elección terapéutica radica en la secuela neurocognitiva que imparte cada una de ellas. Existen varias teorías postuladas en cuanto a la etiología y su análisis excede los objetivos de este trabajo. Su fisiopatogenia parecería estar relacionada con descargas dopaminérgicas descontroladas en las cortezas de asociación cognitivas, a predominio de la corteza frontal. Con el fin de comprender los principios terapéuticos y los mecanismos de acción de los fármacos de elección, se analizarán a continuación los aspectos moleculares implicados en esta patología, principalmente, dicho neurotransmisor. La dopamina (DA) es un neurotransmisor perteneciente al grupo de las catecolaminas, que fue en primer lugar considerada únicamente como molécula precursora de la noradrenalina (NA). Luego de mediados de la década del ´50 se logró demostrar su participación en vías independientes de aquella y actualmente se conoce su relevancia en diversas patologías del sistema nervioso central (SNC), entre ellas, la ESQUEMA 1 Se muestran, a través de un corte sagital, las principales vías dopaminérgicas del SNC. Extraído de www.CNSforum.com psicosis. Con el fin de comprender la complejidad, la fisiopatología y, en consecuencia, abordar su tratamiento farmacológico, se agruparán dichas vías en cuatro circuitos principales (ver esquema 1). En primer lugar, el circuito nigroestriatal se origina en neuronas dopaminérgicas situadas en la formación reticular mesencefálica y en la sustancia nigra, en su porción compacta, que confluyen, a través del fascículo teleencefálico medial, en los núcleos caudado y putamen del cuerpo estriado dorsal. Estas estructuras participan en las vías motoras mediante el sistema extrapiramidal, por lo que la pérdida de dichas neuronas dopaminérgicas deviene en la aparición de movimientos anormales como por ejemplo, la enfermedad de parkinson. También es de gran importancia en la comprensión de ciertos efectos adversos de fármacos capaces de intervenir en estas vías. Los circuitos mesolímbico y mesocortical provienen de la síntesis dopaminérgica en neuronas del área tegmental ventral mesencefálica y concluyen en diversas estructuras corticales y subcorticales relacionadas con el sistema límbico, como el hipocampo, el giro del cíngulo y el parahipocampo; y con las cortezas prefrontales, el núcleo accumbens y cortezas de asociación, respectivamente. Estas regiones participan en la modulación conductual, psíquica e intelectual de los individuos y son blancos de múltiples terapéuticas en patologías psiquiátricas. Por otro lado, la vía túberoinfundibular es capaz de regular la síntesis hipofisaria de prolactina (PRL) por actuar la DA como inhibidor de la liberación de las células lactotropas. De esta manera, se puede comprender el efecto endócrino-metabólico que tendrán ciertos fármacos que bloqueen o estimulen dichas neuronas dopaminérgicas. Por último, la Zona Quimiorreceptora Gatillo (ZQRG), ubicada en el área postrema, piso del cuarto ventrículo, se caracteriza por la ausencia de barrera hematoencefálica (BHE) y la presencia de receptores dopaminérgicos que explicarían el efecto antiemético de los bloqueantes de dichas vías, aún a dosis no terapéuticas antipsicóticas por antagonismo de receptores de DA. Como se mencionó al comienzo del trabajo, la esquizofrenia impresionaría estar relacionada con una alteración en las vías dopaminérgicas. Al parecer, la afectación radicaría a nivel presináptico, hecho que tiene una gran importancia clínica y terapéutica. Los fármacos antipsicóticos que se enumerarán a continuación, impactan sobre los receptores postsinápticos (Esquema 2). Esta discrepancia trae como consecuencia el aumento de la síntesis de DA de modo compensatorio, debido al up regulation generado por el antagonismo concomitante de los receptores presinápticos tipo D 2 . Esta observación podría explicar las rápidas recaídas que padecen los pacientes al abandonar la medicación prescripta, pudiendo llegar a ser aún más severas que los síntomas iniciales (1). Se presentarán a con- 28 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:71, Noviembre 2011 ESQUEMA 2 Obtenido de Howes, OD. The dopamine hypothesis of schizofrenia: Version III- the final common pathway. Schizophrenia Bulletin. 2009. Vol. 35(3); 549-562. tinuación los grupos farmacológicos utilizados en el tratamiento sintomático de esta patología. El comienzo de la terapéutica farmacológica fue instaurado por la clorpromazina en 1950, droga patrón del primer grupo de fármacos llamado antipsicóticos clásicos o típicos (AT), perteneciente a su vez a los llamados fármacos neurolépticos. Estas moléculas actúan como antagonistas de múltiples receptores; dopaminérgicos tipo 2 (D 2 ), muscarínicos (M), adrenérgicos alfa tipo 1 (a 1 ) e histaminérgicos tipo 1 (H 1 ). Todos ellos tuvieron un significativo efecto en la disminución de los síntomas positivos de la enfermedad, pero los pacientes sometidos a estos tratamientos sufrían de un grupo de efectos adversos llamado “síndrome neuroléptico”. Este se caracteriza por tres manifestaciones principales: el enlentecimiento psicomotor, la tranquilidad emocional y la indiferencia afectiva. Esta sintomatología podría explicarse por la unión a receptores dopaminérgicos no específicos de las regiones buscadas. La alta afinidad de estos compuestos por lo receptores muscarínicos, adrenérgicos e histaminérgicos determina la aparición de efectos atropínicos, hipotensión ortostática y eyaculación retrógrada; y elevada sedación, respectivamente. Conjuntamente con lo mencionado, los AT no han demostrado eficacia en el daño cognitivo inherente a la esquizofrenia (2). Probablemente, el efecto adverso más notorio es el extrapiramidal. Los AT, a través del bloqueo de la vía dopaminérgica en el nivel de los ganglios de la base, como fue desarrollado anteriormente, generan manifestaciones extrapiramidales que pueden clasificarse como agudas y tardías. Además de la incomodidad que puede manifestar el paciente como resultante de dichos efectos es importante tener en cuenta que hasta un 20% de las disquinesias tardías pueden tornarse permanentes. La magnitud de los efectos extrapiramidales en los pacientes tratados con AT se evidencia en la falta de adherencia que presenta el individuo a tratamientos prolongados. Es importante, además, tener en cuenta que entre un 5 a 25% de los pacientes es resistente al tratamiento convencional (3). Se define en este contexto resistente o refractario a aquel que no haya mostrado respuesta adecuada a, por lo menos, 2 cursos de tratamiento antipsicótico, en tiempo y dosis apropiados, siendo al menos uno de los fármacos utilizados, un antipsicótico atípico (4) (ver más adelante). Por lo anteriormente expuesto, parece ser indispensable la incorporación en el tratamiento de la esquizofrenia de un nuevo grupo de moléculas antipsicóticas, los antipsicóticos atípicos (AA). La clozapina es el fármaco patrón de este grupo. Su efecto farmacológico y su perfil innovador de efectos adversos ponen en evidencia la diversidad de receptores a los que se unen. En primer lugar, el efecto antipsicótico parecería estar relacionado con la unión con alta afinidad a los receptores dopaminérgicos tipo 4, ubicados en cortezas de asociación y sistema límbico, y serotoninérgicos tipo 2A; ESQUEMA 3 Se comparan la afinidad de ambos antispicóticos por los distintos receptores. Extraído de www.forumclinic.org EDITORIAL SCIENS // 29