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72 - Olga Bondolfi - Febrero 2012

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Disfunción del transportador de glutamato

Dra.

Dra. Olga Bondolfi Introducción Durante la década de los 90, el concepto de excitoxicidad, vinculado al origen de varias patologías neurológicas, se amplió y se llegó a una aproximación más clara de su fisiopatología tras la clonación molecular de las proteínas transportadoras para glutamato, conocidas como transportadores de Aminoácidos Excitatorios (EAAT). La clonación de los transportadores de glutamato y la descripción de sus características funcionales ha permitido entender, en forma clara y precisa los mecanismos de remoción del glutamato sináptico, vislumbrando así las posibles implicaciones patológicas que podría tener la alteración de los sistemas transportadores como mecanismo generador de excitotoxicidad. El glutamato, principal neurotransmisor excitatorio, está involucrado en mecanismos de plasticidad sináptica, memoria y muerte neuronal o glial. Es almacenado dentro de las neuronas en vesículas sinápticas por acción del Transportador vesicular de Glutamato (VGLUT), y luego de su liberación, ejerce sus efectos a través de receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Los efectos sinápticos del glutamato son rápidamente terminados por la acción del Transportador de alta afinidad para los Aminoácidos Excitatorios (EAAT), localizado en la membrana plasmática de astrocitos y neuronas. Las alteraciones en la función o expresión de estos transportadores han sido implicadas en la fisiopatología de múltiples enfermedades neurodegenerativas: Diferentes grados y variantes de disfunción de los EAAT se han observado en: Isquemia - Epilepsia - Esclerosis Múltiple - Esclerosis Lateral Amiotrófica - Infección VIH - Sindromes hiperamonémicos. La pérdida de VGLUT ha sido reportada en enfermedad de Parkinson y en enfermedad de Alzheimer. Haremos una revisión de la fisiología y regulación de los transportadores de glutamato, y de los hallazgos de las alteraciones observadas en algunas enfermedades neurodegenerativas (1, 2), así como de las nuevas perspectivas en el desarrollo de fármacos que aumenten la transcripción del promotor del EAAT 2, como estrategia neuroprotectora. La importancia de la interacción glial en la actividad neuronal Las células gliales del córtex cerebral de mayor importancia desde un punto de vista funcional y metabólico son los astrocitos protoplasmásticos. Estos se caracterizan por su morfología estrellada e irregular, que se adapta a los intrincados espacios existentes entre las prolongaciones dendríticas y axónicas neuronales (Figura 1). Los astrocitos protoplasmáticos poseen una alta dotación enzimática, elevado contenido de mitocondrias y gran variedad de canales iónicos y transportadores, que sugieren su rol relevante en el control de la homeostasis del medio neuronal. La importancia funcional de los astrocitos dentro del metabolismo cerebral comenzó a sospecharse cuando se observó mediante microscopía electrónica, que los “pies chupadores” o “pies perivasculares” no sólo envolvían a los capilares cerebrales, sino también a las sinapsis del neuropilo. Se supuso que la disposición de los astrocitos, a modo de interfase celular entre las sinapsis y los capilares cerebrales implicaba una función de regulación del metabolismo neuronal (3, 4, 5). FIGURA 1 Esquema del astrocito protoplasmático Modificado de fisiopatología de las células gliales en la isquemia cerebral. Pascual J.M. y col. Neurocirugía 2000, 11: 247-259. 30 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:72, Febrero 2012 Estructura y función de los transportadores de glutamato El glutamato es liberado no sólo en la sinapsis. También puede ser liberado extrasinápticamente (como desarrollaremos más adelante en este trabajo) por exocitosis, intercambio cistinaglutamato y canales aniónicos regulados por volumen. Sin embargo, la mayor parte del glutamato es liberado sinápticamente y transita a través del ciclo glutamato-glutamina, antes de ser nuevamente re-almacenado en las vesículas sinápticas (6, 7). El glutamato, dentro del astrocito es convertido en glutamina, por acción de la glutamina sintetasa; la glutamina es luego transportada a las neuronas, para transformarse en glutamato por efecto de la enzima glutaminasa. El glutamato, finalmente, es introducido en las vesículas sinápticas para su almacenamiento por acción de VGLUT (8) (Figura 2). Los Transportadores de glutamato pertenecen a dos familias, y cumplen funciones diferentes: Transportador Vesicular de Glutamato (VGLUT) Pertenece a la importante familia de los transportadores solubles (solute carrier family, SLC 17), y consiste en una cadena de alrededor de 600 aminoácidos, con una topología transmembranar de 8 a 10 dominios. La entrada del glutamato a la vesícula es mediada por una ATPasa vesicular, por cuya acción ingresa un H+ junto con la molécula de glutamato. Existen tres isoformas: • VGLUT 1, VGLUT 2: selectivamente expresadas en las terminales presinápticas glutamatérgicas • VGLUT 3: expresada en el soma y dendritas de neuronas glutamatérgicas y no glutamatérgicas, y en los astrocitos (9, 10, 11). La expresión de VGLUTs está regulada durante el desarrollo neural, expresándose VGLUT 1 predominantemente en la corteza cerebral, cerebelar e hipocampo, y VGLUT 2 en las neuronas subcorticales (12). En el SNC adulto el 80 % del total de la captación vesicular de glutamato la realiza el VGLUT 1. Transportadores de Aminoácidos Excitatorios Na+ dependientes (EAAT) Son esenciales para el mantenimiento de la transmisión excitatoria sináptica normal y determinan el tiempo de la activación del receptor de glutamato. Pertenecen a la familia de SLC1 que también incluye a los transportadores de aminoácidos neutros. El estudio de su estructura y función tuvo importantes avances desde 1992, fecha en que fueron identificados en el cerebro de la rata tres de los genes que codifican a estos transportadores de membrana: GLAST, o transportador de glutamato y aspartato; GLT-1, transportador de glutamato 1 y EAAC1, Excitatory Aminoacid Carrier 1 (13, 14, 15). En 1994 fueron identificados los tres primeros transportadores en humanos, EAAT 1, EAAT 2 y EAAT 3, homólogos de los anteriormente clonados en el cerebro de la rata (16). Posteriormente fueron identificados dos nuevos subtipos de transportadores Na+ dependientes: EAAT 4, abundante en las células de Purkinje del cerebelo, y el EAAT 5 que se expresa en la retina (17, 18). Resumiendo su localización: • EAAT 1 y EAAT 2, se expresan en astrocitos. • EAAT 3 y EAAT 4, en neuronas (el 4 en las cel. de Purkinje en el cerebelo). • EAAT 5, en los fotorreceptores y en las células bipolares de la retina. Estructura y función de los EAATs Los cinco transportadores de glutamato Na+ dependientes son polipéptidos en un rango de 500-600 aminoácidos (19). Su topología transmembranar consiste en 6 a 8 dominios, FIGURA 2 Estructura de los EAAT, según Seal y Amara Modificado de Shigeri y col. Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs. Brain Research Reviews 2004, 45:250-265. EDITORIAL SCIENS // 31

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