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72 - Olga Bondolfi - Febrero 2012

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Disfunción del transportador de glutamato

Dra.

Dra. Olga Bondolfi FIGURA 3 Mecanismo secuencial con el que operan los EAATs Modificado de Jiang J., Amara S. New views of glutamate transporter structure and function: Advances and challenges. Neuropharmacology XXX. 2010, 1-10. uno o dos loops re-entrantes, con N y C terminales citoplasmáticos (20) (Figura 3). Los EAATs no solamente transportan glutamato con alta afinidad, sino que también parecen activar la conductancia al cloro (especialmente los EAAT 4 y EAAT 5) (21). Por cada ciclo de transporte, una molécula de glutamato es tomada junto con 2 o 3 iones Na+, con la salida de un ion K+ (22,23). Los EAAT operan por un mecanismo secuencial, que cumple un ciclo: • Primeramente se produce la entrada de la molécula de glutamato en la célula, en co-transporte con 3 Na+ y 1 H+. • Luego se produce el contratransporte del ion K+. • Adicionalmente, sobre todo en EAAT 4 y EAAT 5, se produce alta conductancia de Cl- (24). EAAT 3 y EAAT 4 se localizan predominantemente fuera de la sinapsis, en la membrana perisináptica o en las espinas dendríticas, en contacto con las células gliales. Los EAATs localizados en la membrana de las células gliales son los responsables de la recaptura de la mayor parte del glutamato liberado en la sinapsis. El EAAT 2 es el más abundante en el telencéfalo, incluyendo la corteza cerebral, el estriado y el hipocampo, donde lleva a cabo la recaptura del 95 % del glutamato sináptico (25, 26). Los EAATs de la astroglia tienen varios e importantes roles, que incluyen: 1) La terminación de los efectos sinápticos del glutamato. 2) La prevención de la acumulación potencialmente tóxica del glutamato extracelular. 3) Proveer de glutamato al astrocito para la síntesis de glutamina, involucrada en la detoxificación del amonio y en el ciclo glutamina-glutamato. 4) EAAT 1 y EAAT 2 también se expresan en los podocitos, alrededor de los capilares sanguíneos, permitiendo la salida de glutamato extracelular del cerebro a la sangre, como un adicional mecanismo de neuroprotección. 5) Los EAATs neuronales, EAAT 3 y EAAT 4 tienen especial importancia en ciertas neuronas glutamatérgicas donde controlan la activación de los receptores glutamatérgicos metabotrópicos y limitan el spillover de glutamato entre las sinapsis adyacentes. El EAAT 4, específicamente localizado en las células de Purkinje del cerebelo tiene el rol de limitar la activación de receptores glutamatérgicos metabotrópicos involucrados en mecanismos de plasticidad sináptica (27). FIGURA 4 Distribución y mecanismos del Transportador Vesicular de Glutamato (VGLUT) y del Transportador de Aminoácidos Excitatorios (EAAT) Modificado de Benarroch E. Glutamate transporters: Diversity, function, and involvement in neurologic disease. Neurology 74 January 19, 2010. 32 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:72, Febrero 2012 Los oligodendrocitos también expresan EAATs, incluídos EAAT 1, EAAT 2 y EAAT 3, este último siempre considerado como un transportador de glutamato sólo neuronal. En estudios realizados en oligodendrocitos de rata se comprobó que es el responsable del 50 % de la re-captura de glutamato en la sustancia blanca. Estos transportadores que se expresan en los oligodendorcitos podrían tener un rol en el mantenimiento de la homeostasis del glutamato durante el neurodesarrollo, dado que estudios experimentales muestran que la expresión del GLT- 1 (EAAT 2) en los astrocitos se desarrolla con posterioridad (28, 29). Implicancias clínicas Déficit de la actividad de los EAAT, excitotoxicidad y neurodegeneración Debido al rol crítico de la neurotransmisión glutamatérgica en los mecanismos de excitotoxicidad se puede vincular los déficits en las actividades de estas proteínas transportadoras con una amplia gama de desórdenes neurológicos como los ocurridos en la isquemia cerebral, epilepsia, enfermedades desmielinizantes y neurodegenerativas, sobre lo cual existen reportes tanto en modelos experimentales como evidencia en humanos. Existen varios potenciales mecanismos que pueden conducir a la disfunción de los EAAT: 1) Anormalidades en la expresión En el nivel transcripcional, fue un importante hallazgo la identificación del promotor EAAT 2 en humanos (Su y col, 2003) (30). Posteriores estudios han demostrado que algunas sustancias pueden afectar la expresión del promotor, por ejemplo, el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) produce un incremento transcripcional, y el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-alfa) inhibe la transcripción del EAAT 2. La identificación del promotor provee información que podría ser utilizada en la investigación de futuros agentes farmacológicos que aumenten la transcripción del EAAT 2 ofreciendo estrategias neuroprotectoras. 2) Anormal splicing del ARNm - (Figura 5) El splicing alternativo o “emplame alternativo” es un proceso de edición postranscripcional que se produce tras la obtención del ARN mensajero primario. No todo el ADN que se transcribe en el mensajero primario va a ser traducido. Existen regiones de ADN que no codifican aminoácidos, conocidas como intrones, y los fragmentos que sí van a codificar la secuencia de aminoácidos de la futura proteína son los exones. Diferentes variantes de unión de los exones darán lugar a distintas isoformas de la proteína madura, mediante el splicing alternativo. Las alteraciones de este tipo son frecuentes en EAAT 1 y EAAT 2. Se generan diferentes proteínas, cuyas propiedades varían. Splicing anormales del ARNm en el EAAT 2 resultan en ARNm truncados que conducen a la producción de proteínas EAAT 2 truncadas, con una reducción del nivel funcional del transportador. Se han descripto estas alteraciones en la esclerosis lateral amiotrófica esporádica y en la epilepsia temporal (sin esclerosis del hipocampo) (31, 32, 33). 3) Anormal fosforilación de proteínas Cuando no se produce la fosforilación del EAAT 2 por la PKC en los astrocitos (34). FIGURA 5 Splicing Alternativo Modificado de http:// Medicina Molecular. EDITORIAL SCIENS // 33

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