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75 - MA Marco - Agosto 2012

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Efectos de los antidepresivos en la recuperación motora poststroke

María Agustina

María Agustina Marco Introducción Las innovaciones en el tratamiento del accidente cerebrovascular descendieron la mortalidad y morbilidad de esta patología. No obstante, aún conforman la segunda causa de muerte en el mundo, y la primera de discapacidad. Se intentó evaluar la evidencia obtenida en los últimos años sobre el efecto de los antidepresivos en la rehabilitación poststroke, de forma independiente a su efecto sobre los trastornos depresivos. Publicaciones de ensayos aleatorizados comparando maprotilina vs. placebo vs. fluoxetina, placebo vs. nortriptilina vs. fluoxetina y placebo vs. fluoxetina, arrojaron datos alentadores acerca de la mayor mejora en la performance motora y en la capacidad de desarrollar las actividades de la vida diaria al utilizar nortriptilina y fluoxetina, no así maprotilina, en un tratamiento de 3 meses asociados a rehabilitación física. Un estudio retrospectivo basado con una amplia población en estudio presentó datos desalentadores, donde el uso de distintos antidepresivos se asocia a aumento del tiempo de estadía de los pacientes en los centros de rehabilitación y menores grados de evolución favorable. Los mecanismos por los que los antidepresivos podrían colaborar en la rehabilitación funcional de los pacientes abarcan, desde la facilitación motora, hasta los efectos antiinflamatorios pasando por efectos neurotróficos, antiapoptóticos e inductores de mayor neuroplasticidad. Sin embargo, no se ha logrado obtener evidencia contundente sobre la utilidad de los mismos en la recuperación poststroke, siendo necesario realizar ensayos que abarquen poblaciones mayores y más selectas, y analicen variables independientes más específicas. Las innovaciones en el tratamiento del accidente cerebrovascular (ACV, stroke) y sus complicaciones, y el mayor conocimiento de los factores de riesgo que conducen al mismo, descendieron la mortalidad y morbilidad de esta patología. Aun así, no se ha logrado disminuir su impacto: todavía conforman la segunda causa de muerte en el mundo, y la primera de discapacidad. Un trabajo realizado sobre la base de la información estadística de 7 países europeos, concluyó en sus predicciones hacia el 2030 que la mortalidad por ACV disminuiría, teniendo un menor peso sobre la determinación de la esperanza de vida, pero que continuaría siendo de relevancia en las poblaciones más ancianas, como consecuencia inevitable del envejecimiento. Por el contrario, aumentaría la incidencia de discapacidad por stroke (1-3). No es necesario, a pesar de eso, basarse en predicciones para evaluar el impacto de las secuelas propias del ACV: ya a fines del siglo pasado, diferentes estudios realizados sobre poblaciones de ancianos en distintas partes del mundo, observaron la influencia significativa del antecedente de stroke en la presencia de discapacidad, demencia y hasta limitaciones cognitivas en la tercera edad (4). A lo largo de los años, se ha logrado disminuir la muerte por ACV y disminuir su morbilidad, en parte, a través de una mejora en la atención al paciente en sus primeras horas de padecimiento: la detección veloz del cuadro, el uso de trombolíticos, la formación de unidades hospitalarias destinadas al tratamiento del stroke, y la hemicranectomía en el caso de infartos malignos. Asimismo, se ha logrado disminuir la morbimortalidad mediante un mejor manejo de sus complicaciones: convulsiones, trombosis en miembros inferiores, dolor de origen central, apnea del sueño, disfunción cognitiva, arritmias cardíacas e infecciones tanto urinarias como respiratorias (5). Una complicación importante, que ha demostrado interferir en la rehabilitación funcional de los pacientes, es la depresión poststroke, que afecta entre el 30 y el 50% de los pacientes dentro del año de ocurrido el evento. El origen de esta alteración del estado de ánimo no se ha definido aún, diferentes investigaciones afirman que no sólo existe un componente ligado a la dificultad de asimilar las capacidades perdidas, sino que la afección de ciertas áreas de cerebro serían responsables del cuadro depresivo (6). A lo largo de los años, el diagnóstico temprano, y hasta la profilaxis de la depresión post-ACV, han adquirido relevancia ya que se considera que tiene influencia en el pronóstico vital y funcional de los individuos afectados (7). Una revisión realizada en el 2008 por Hackett y colaboradores, a partir de 16 ensayos clínicos (1655 participantes) concluyó que la terapia con psicofármacos es efectiva y logra la cura o mejora del estado de ánimo, aunque también señala la presencia de importantes efectos adversos. También se ha comprobado su utilidad en evitar el desarrollo de la depresión poststroke (8). La relevancia de esto se ve aumentada con las conclusiones a las que han arribado otros trabajos, que afirman que la mejora en este cuadro se ve ligada a una mejor recuperación en las actividades de la vida diaria (activities of daily living –ADL-) y en el área cognitiva (9-11). Más allá de la importancia de los fármacos antidepresivos en la recuperación poststroke mediante su rol en el manejo de la depresión que presentan los pacientes, a lo largo de los años se ha puesto una y otra, en el centro de la controversia, el rol de estos mismos fármacos de forma independiente en la rehabilitación funcional motora. La rehabilitación, históricamente, se ha limitado a tratamientos basados en la kinesiología y el ejercicio físico. Los nuevos conocimientos sobre neurogénesis y neuroplasticidad, y el descubrimiento de los mecanismos moleculares implicados, tanto en estos procesos como en los efectos de los psicofármacos, han sido la piedra donde diversos ensayos clínicos se apoyaron para evaluar los efectos de drogas tales como L-dopa, anfetaminas y antidepresivos. En el siguiente trabajo intentaremos evaluar la evidencia obtenida en los últimos años sobre el efecto de los antidepresivos en la rehabilitación poststroke, de forma independiente a su efecto sobre los trastornos depresivos que pueden presentar los pacientes. Cabe destacar que esta temática ha sido evaluada a lo largo de aproximadamente 15 años, de forma escasa y poco concluyente, siendo un trabajo presentado al inicio del 2011 “Fluoxetine for motor recovery after 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:75, Agosto 2012 acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebo controlled trial” (12), el que lo colocó, por sus interesantes resultados, nuevamente en la mesa de discusión. Asimismo, analizaremos los posibles mecanismos moleculares que justificarían los efectos en estudio. 1996: El primer ensayo Hacia el año 1996, fue publicado el primer artículo referido al tema que analizaremos: “Effects of Fluoxetine and Maprotiline on Functional Recovery in Poststroke Hemiplegic Patients Undergoing Rehabilitation Therapy” (13), realizado por un grupo de médicos italianos. Esto surge de la evaluación retrospectiva de diferentes trabajos que ya indicaban que las concentraciones de aminas en el cerebro mejoraban la recuperación de animales con lesiones en la corteza cerebral. A partir de ello, se realizó un ensayo comparativo utilizando un grupo control que recibía placebo, y dos grupos con tratamiento activo antidepresivo. Uno de estos grupos recibía un antidepresivo que inhibe la recaptación de noradrenalina, maprotilina, y el otro grupo recibía fluoxetina, un inhibidor específico de la recaptación de serotonina (IRSS). Se seleccionaron para el estudio pacientes con una clara discapacidad generada por el ACV: incapacidad para caminar de 1 a 6 meses de duración, y una imagen compatible con stroke de tipo isquémico en la zona de la arteria cerebral media, excluyendo a aquellos con graves desórdenes afectivos, alcoholismo y patologías cardíacas, renales o hepáticas. El tratamiento de 3 meses consistió en un programa de rehabilitación idéntico para todos los pacientes y la administración del placebo, maprotilina (150mg/d) o fluoxetina (20mg/d) según el grupo en el que azarosamente fueron colocados los individuos. Los parámetros tenidos en cuenta para observar la evolución de los pacientes, fueron varios. Por un lado, se evaluó el nivel de discapacidad neurológica mediante la escala HSS (Hemispheric Stroke Scale), que califica del 0 al 100, siendo el 100 el mayor grado de discapacidad y tuvieron en cuenta también, de forma separada, el componente correspondiente a la función motora (del 0 al 40) y a la habilidad para caminar (HSSc, del 1 al 6) de la misma escala HSS. Por otro lado, se evaluó utilizando el Barthel Index (BI) la capacidad de los pacientes de desarrollar las actividades para la vida diaria (ADL). Asimismo, se calificó el nivel de depresión de los pacientes según la Escala de Depresión de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS), utilizando fundamentalmente los comportamientos objetivables del paciente más que lo obtenido de sus declaraciones, teniendo en cuenta las alteraciones cognitivas o del discurso que podían estar cursando los individuos víctimas de un stroke. El estudio se realizó sobre 52 pacientes, sólo 46 completaron el tratamiento. Sin presentar diferencias significativas ni en el grado de discapacidad inicial ni en el tiempo transcurrido desde el ACV hasta el comienzo del tratamiento, todos los grupos presentaron mejorías en los niveles de HSS Total y el referido al componente motor de forma pareja. En cambio, en la puntuación de HSS referida a la habilidad para caminar, se obtuvieron mejoras del 36%, 16% y 21% y en el BI del 61%, 32% y 55%, con fluoxetina, maprotilina y placebo respectivamente. Entre la fluoxetina y la maprotilina hubo resultados realmente diferentes, pero ninguno de los dos presentó una brecha significativa con respecto al placebo. Las mejoras que se presentaron en el HDRS no fueron estadísticamente diferentes al comparar los tres grupos, pero el correspondiente a la maprotilina presentaba un valor inicial considerablemente más alto que el grupo que recibiría placebo, pero no estadísticamente diferente al grupo medicado con fluoxetina. Los descensos del HDRS con fluoxetina y con maprotilina fueron significativos. Se separaron los pacientes en dos grupos diferentes, uno de “bajo nivel de recuperación” y otro de alto, en función de los valores finales obtenidos en lo referente al HSS para caminar y el BI (con valores promedios en el primer grupo de 5.3±0.7 y de 39.8±9.1 respectivamente y en el segundo, de 3.4±0.58 y 70±10.8), obteniéndose las siguientes relaciones: Tabla 1 Fluoxetina Maprotilina Placebo Total 16 14 16 Alto nivel de recuperación 12 5 6 Bajo nivel de recuperación 4 9 10 La cantidad de pacientes ubicados en el nivel alto que habían sido tratados con fluoxetina fue estadísticamente significativa. Como se puede observar, los resultados que arrojó este primer trabajo indican una mejoría general en todos los individuos participantes que realizaron rehabilitación, pero con cierta superioridad de la fluoxetina, sobre todo en algunas áreas como las ADL o la capacidad para caminar, tanto con respecto al placebo como a la maprotilina, siendo en comparación a esta última con la que marcó mayor diferencia. Esta progresión positiva de los pacientes fue independiente del efecto antidepresivo según la publicación, lo cual se ve apoyado por la discrepancia existente entre las mejoras en el HDRS superiores al placebo que presentaron ambas drogas, y las del IB o el HSSc donde la fluoxetina superó al placebo mientras que la maprotilina fue menos efectiva que el mismo. No puede afirmarse que las diferencias fluoxetinamaprotilina existieran absolutamente a expensas de un efecto favorable de la fluoxetina, ya que la maprotilina podría tener un efecto contrario atrasando la recuperación de los pacientes. El gran defecto de este ensayo, más allá de la reducida población sobre la que se realizó, es que, en este ensayo de tres piernas, en general, la mayor parte de las diferencias significativas fueron obtenidas entre ambas drogas pero no así entre estas y el placebo. Siendo este un texto innovador, donde el antidepresivo es desplazado de su rol habitual en los pacientes poststroke, instala ciertos interrogantes cuya respuesta podría cambiar la terapéutica poststroke de manera sustancial. Es por ello que EDITORIAL SCIENS // 23

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