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76 - D Serrani - Octubre 2012

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Rol del sistema de genes CLOCK en las alteraciones del ritmo circadiano en pacientes con Trastorno Bipolar. Estudio de asociacióngenómica amplia

76 - D Serrani - Octubre

Psicofarmacología 12:76, Octubre 2012 Dr. Daniel Serrani Médico psiquiatra, médico geriatra, doctorando Psicología, maestrando Salud Mental. Docente categorizado Facultad de Psicología, Universidad Nacional de Rosario. Investigador Red Latinoamericana Adulto Mayor. Miembro Asociación Neurociencias. Fecha de recepción: 28 de junio de 2012 Fecha de aceptación: 31 de agosto de 2012 Rol del sistema de genes CLOCK en las alteraciones del ritmo circadiano en pacientes con Trastorno Bipolar. Estudio de asociación genómica amplia Role of CLOCK Genes in Circadian Rhythm Alterations, in Patients with Bipolar Disorder. Genome-wide Association Study Premio Revista Psicofarmacología al mejor trabajo original y/o de revisión en Psicofarmacología y Neurociencia (8° Edición) 19 Jornada de neurociencia y uso racional de psicofármacos. 1 de septiembre de 2012 Jurado: Prof. Dr. Alberto Monchablon Espinoza (Argentina), Prof. Dr. Luis María Zieher (Argentina), Dra. María Cristina Brió (Argentina), Prof. Dr. Alejandro Sebastián Alvano (Argentina), Dra. María Zorrilla Zubilete (Argentina), Dra. Mirta Edith Serfaty (Argentina), Prof. Dr. Gerhard Heinze Marti (México). Resumen Introducción. Las anomalías del ritmo circadiano en el transcurso del TB ha motivado la búsqueda de anomalías en los genes CLOCK asociados a la génesis de ritmos circadianos que podrían estar involucrados en este aspecto de la compleja patología del TB. A pesar de ingentes búsquedas, no se han registrado hallazgos significativos en estudios de asociación amplia de genoma (GWAS/genome-wide association studies). Hay por lo menos 3 razones para explicar estos resultados negativos. En primer lugar el hecho de que los rasgos genéticos de patologías complejas, como es el caso del TB, son habitualmente poligénicos. En segundo término, la organización del reloj/es circadiano/s es bastante más compleja de lo que habitualmente se está dispuesto a admitir; y en tercer lugar, el riesgo genético para TB podría ser compartido entre varias patologías diferentes. Objetivos. Investigar la posibilidad de una asociación entre anomalías en las agrupaciones genéticas responsables de la generación de ritmos circadianos y TB, para lo cual se analizaron las redes constitutivas de los genes CLOCK en por lo menos tres niveles: 1) los genes CLOCK centrales, 2) los genes moduladores de genes CLOCK centrales y 3) los genes controlados por los genes CLOCK centrales. Método. Mediante el uso de método de asociación amplia de genoma con umbrales permisivos se intentó establecer asociaciones significativas entre genes CLOCK y TB comparados con genes control, además de incluir asociaciones con otras enfermedades que comparten rasgos clínicos y/o genéticos con el TB, como la Depresión Mayor (DM), Esquizofrenia (E), Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH). Luego de establecer estas asociaciones se compararon los resultados con un conjunto de genes sensibles al litio (Li) y otro grupo sensible a valproato (VPO). Las asociaciones entre TEB y respuesta al litio y/o valproato se enriquecieron a través de la comparación con genes rítmicos, arrítmicos y débilmente rítmicos. Resultados. Se encontraron enriquecimientos significativos entre los genes CLOCK centrales, pero no los reguladores, las manifestaciones de TB y los genes sensibles al Li y/o VPO. Las asociaciones entre TB, genes de respuesta sensible al Li/VPO y genes rítmicos, pero no los arrítmicos o débilmente rítmicos, también fueron significativas. El análisis de tipo GWAS con umbrales flexibles permitió reconocer asociaciones entre genes CLOCK centrales y las manifestaciones de TB, identificando genes candidatos para sostener esta vinculación. Conclusión. Se encontraron evidencias a favor de que, aparte del TB, la variación de genes CLOCK no se enriqueció en ninguno de los otros trastornos, aunque esto podría deberse a las diferencias entre estudios o en el número de estudios sobre cada enfermedad donde se hicieron estas comparaciones. Se puede concluir que la mayor influencia de los genes CLOCK sobre el TB se origina dentro de los genes CLOCK y los genes controlados por estos últimos. Palabras clave Genes CLOCK – Trastorno bipolar – Litio – Valproato – Genes rítmicos. EDITORIAL SCIENS // 17

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